Ricerche

Nuove scoperte offrono una nuova visione dell'ApoE e la valutazione di nuovi giocatori molecolari nel sistema nervoso centrale.

Aree del cervello con attività dell'ApoE (riga sopra) e della tau (sotto).

Degli scienziati hanno creato un metodo per rilevare particelle chiave piene di grassi note come lipoproteine nel sistema nervoso centrale, aprendo a una nuova visione del funzionamento del cervello.

I ricercatori hanno scoperto che particelle nel nostro sistema nervoso, cugini molecolari del ben noto HDL, le particelle di 'colesterolo buono' nel nostro flusso sanguigno, sono molto più diverse di quanto si pensava finora. I ricercatori hanno rilevato più di 300 proteine diverse associate alle particelle, molto più delle 16 conosciute in precedenza, che rientrano in almeno 10 famiglie diverse.

Queste particelle sono ricche di proteine che influenzano la guarigione delle ferite, la risposta immunitaria, la creazione e la nutrizione delle cellule cerebrali chiamate neuroni che sono importanti per la funzione cognitiva.

La proteina più comune sulle particelle è l'apolipoproteina E (ApoE). Delle 3 forme comunemente studiate dell'ApoE, quella chiamata ApoE4 assegna alle persone un rischio più alto di morbo di Alzheimer (MA): 1 copia del gene ApoE4 dà a una persona circa 4 volte più probabilità di sviluppare la demenza, mentre 2 copie danno una vulnerabilità circa 12 volte maggiore.

Lo studio, pubblicato il 30 agosto su Science Advances, è stato guidato da John Melchior, biochimico proteico del Pacific Northwest National Laboratory di Richland, stato di Washington. Melchior è leader nella ricerca delle lipoproteine e portatore egli stesso di 2 copie del gene ApoE4, un ulteriore incentivo personale al suo lavoro per comprendere l'azione della proteina nel sistema nervoso.

"Sappiamo da molto tempo che nel sistema nervoso è l'ApoE la proteina primaria su queste particelle a prendere decisioni. Ma non sapevamo molto di più. La nostra tecnologia apre le porte a una migliore conoscenza", ha affermato Melchior. “Che diamine sta facendo ApoE4? Questa è la grande domanda. Perché una forma si traduce in un minor rischio di demenza mentre una forma leggermente diversa conferisce un rischio significativo? La nostra tecnologia ci avvicina alle risposte".

ApoE: mettere insieme grassi e proteine

Le lipoproteine sono più conosciute per il loro lavoro nel sistema circolatorio, dove trasportano grassi e colesterolo. È facile per gli scienziati rilevare HDL e LDL (colesterolo 'buono' e 'cattivo') nel flusso sanguigno, perché le molecole sono abbondanti.

Ma le lipoproteine nel sistema nervoso sono molto rare, presenti con meno dell'1% della concentrazione nel sangue. Le loro azioni nel sistema nervoso, anche la loro presenza, sono un mistero. Gli scienziati sanno che queste palline di grassi e proteine avvolte insieme viaggiano nel flusso sanguigno e svolgono ogni sorta di funzione importante, come portare sù e giù colesterolo e nutrienti.

Sulle particelle nel sistema nervoso centrale, l'ApoE regna sovrano, fungendo da impalcatura per tenere insieme lipidi e altre proteine. Trasporta anche questi lipidi e raccolte di collaboratori molecolari ricchi di nutrienti (gruppi di proteine sulla sua superficie) attraverso il sistema nervoso perché svolgano i loro compiti.

Le proteine sono strumenti specializzati che possono fare cose come riparare cellule, attivare o spegnere i geni o regolare l'elaborazione dell'amiloide-beta, una molecola ben nota legata allo sviluppo della demenza. Il lavoro suggerisce che l'ApoE può riunire questi strumenti su particelle diverse per consegnarli dove necessario.

Ma è più probabile che qualcosa vada storto nelle persone con una o due copie di ApoE4, portando alla demenza. Gli scienziati non sanno cosa, ma sospettano un ruolo dell'ApoE4 in altre condizioni neurologiche come il Parkinson e l'Huntington, la sclerosi multipla, la sclerosi laterale amiotrofica e persino il trauma cranico.

Poiché le lipoproteine sono meno comuni nel sistema nervoso, i ricercatori hanno bisogno di una quantità incredibilmente grande di liquido cerebrospinale per studiarle, oppure che gli scienziati sviluppino un nuovo modo per rilevare queste molecole rare. Questo è quello che ha fatto il team di Melchior, creando una nuova tecnologia fluorescente per marcare le lipoproteine nel liquido spinale.

Il team ha studiato solo un terzo di millilitro di liquido spinale (molto meno fluido di una goccia di pioggia) e con la spettrometria di massa ha scoperto 303 proteine diverse tra le famiglie di particelle. La maggior parte non era mai stata rilevata prima su queste particelle nel sistema nervoso.

Inizio solido e passi successivi: lipoproteine e malattie neurologiche

Melchior, che ha incarichi anche alla Oregon Health & Science University e all'Università di Cincinnati, ha aggiunto:

"Ora arriva la parte divertente. Vogliamo aprire la nostra tecnologia ai medici per saperne di più su ciò che sta accadendo nel MA e forse in altre condizioni come la sclerosi multipla e il Parkinson.

“Esistono campioni di liquido cerebrospinale nei congelatori e abbiamo un nuovo modo di analizzarli. Ci piacerebbe lavorare insieme ad altri team di ricerca per indagare. Prima iniziamo a profilare le lipoproteine in queste condizioni, prima possiamo capire di più sul loro ruolo nella patologia della malattia e identificare obiettivi per i trattamenti”.

Il primo autore dello studio è lo scienziato del PNNL Nathaniel Merrill che ha fatto gran parte dell'analisi computazionale dei dati. Merrill ha progettato strumenti computazionali per aiutare a risolvere insiemi di dati straordinariamente complicati. Ciò include quali proteine hanno più probabilità di trovarsi insieme su diverse popolazioni di particelle e quali processi controllano tali proteine nel sistema nervoso centrale.