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Ripristinare la barriera emato-cerebrale, che è cruciale per la salute del cervello

C'è un buttafuori in ognuno di noi: la barriera emato-encefalica, uno strato di cellule tra i vasi sanguigni e il resto del cervello, che caccia tossine, agenti patogeni e altri indesiderabili che possono sabotare la preziosa materia grigia del cervello.

Blood Brain Barrier

Quando il buttafuori è fuori servizio e un elemento turbolento riesce a entrare, possono nascere varie situazioni. Le cellule tumorali che superano la barriera [del cervello] possono diventare tumori e la sclerosi multipla può nascere quando troppi globuli bianchi scivolano attraverso la barriera, portando a un attacco autoimmune allo strato protettivo dei nervi cerebrali, ostacolando la loro comunicazione con il resto del corpo.


"Una barriera emato-cerebrale che perde è un percorso comune di molte malattie cerebrali, quindi essere in grado di sigillare la barriera è un obiettivo puntato da tempo in medicina", ha affermato Calvin Kuo MD/PhD, professore di ematologia.


I metodi per riparare la barriera emato-encefalica rimangono sotto studiati, secondo Kuo. Ma uno studio recente che lui ha guidato con i suoi colleghi, pubblicato in Nature Communications il 2 giugno, descrive un trattamento che potrebbe essere determinante per ripristinare la normale funzione della barriera.


"Abbiamo valutato una nuova classe terapeutica di molecole che possono essere usate per trattare una barriera emato-encefalica che perde; finora non c'erano trattamenti diretti alla barriera emato-encefalica"
, ha detto Kuo.


I ricercatori hanno iniziato esaminando la segnalazione WNT, un percorso di comunicazione usato dalle cellule per promuovere la rigenerazione dei tessuti e guarire le ferite. La segnalazione WNT aiuta a mantenere la barriera emato-encefalica promuovendo la comunicazione tra le cellule che rivestono i vasi sanguigni cerebrali.


"Ci sono molti dati storici che hanno indicato che la via di segnalazione WNT dovrebbe essere importante per mantenere la barriera emato-encefalica"
, ha detto Kuo. "Si è presentata l'opportunità di testare un nuovo percorso di segnalazione WNT che dovrebbe attivare la segnalazione nella barriera emato-encefalica, legandosi in modo molto selettivo a un recettore chiamato frizzled".


Per le terapie della barriera emato-encefalica gli scienziati si sono concentrati sul frizzled, un recettore proteico che avvia il percorso WNT, perché nei topi le mutazioni nel gene frizzled causano anomalie della barriera emato-encefalica.

 

Com'è fatto

Molte molecole diverse si legano ai recettori proteici frizzled, quindi per restringere la ricerca di una potenziale molecola terapeutica, i ricercatori hanno selezionato solo quelle che puntano specificamente le cellule che foderano i vasi sanguigni del cervello.


Chris Garcia PhD, professore di fisiologia molecolare e cellulare, ha sviluppato in laboratorio prototipi di molecole del percorso terapeutico WNT, inclusa una molecola che attiva il recettore frizzled FZD4. Sulla base del lavoro di Garcia e Kuo, collaboratori di una società di ricerca hanno creato L6-F4-2, una molecola legante l'FZD4 che attiva la segnalazione WNT in modo 100 volte più efficiente rispetto ad altri leganti FZD4.


Quando il team, che comprendeva il ricercatore Jie Ding, primo autore dello studio, ha attivato la segnalazione WNT a un ritmo più elevato, hanno visto un aumento della forza della barriera emato-encefalica.

 

Mantenere in servizio il buttafuori

I ricercatori volevano studiare cosa succede quando manca la chiave molecolare naturale del frizzled e se può essere sostituita con successo dall'L6-F4-2. Quindi si sono rivolti alla malattia di Norrie, un'anomalia genetica che si traduce in una barriera emato-retinica che perde.


La barriera emato-retinica ha la stessa funzione per l'occhio della barriera emato-encefalica per il cervello. Nella malattia di Norrie, viene ostacolato lo sviluppo di vasi sanguigni della retina (lo strato di cellule sensibili alla luce nella parte posteriore dell'occhio) con conseguente perdita di connessioni dei vasi sanguigni, sviluppo improprio e cecità.


La malattia di Norrie deriva dalle mutazioni nel gene NDP, che fornisce istruzioni per creare una proteina chiamata Norrin, che è la chiave che entra nel lucchetto del recettore FZD4 e lo attiva. Nei topi dello studio, il gene è disattivato e la chiave manca, causando la perdita della barriera e la cecità. Gli scienziati hanno sostituito la proteina Norrin mancante con L6-F4-2, che chiamano surrogato.


Quando l'L6-F4-2 ha sostituito la proteina Norrin mancante, lo strato emato-retinico si è ripristinato nei topi. I ricercatori l'hanno capito perché hanno visualizzato i vasi sanguigni e li hanno trovati più densi e con meno perdite di prima del trattamento. Gli scienziati hanno anche dimostrato che, per la barriera emato-encefalica che circonda il cervelletto dei topi (una regione responsabile della coordinazione muscolare) l'L6-F4-2 ha sostituito la Norrin e attivato la segnalazione WNT.


Successivamente, i ricercatori volevano studiare una condizione umana più comune: l'ictus ischemico, in cui i vasi sanguigni e la barriera emato-encefalica sono danneggiati, i fluidi, il sangue e le proteine infiammatorie coinvolte nella comunicazione cellulare possono fuoriuscire nel cervello. Hanno scoperto che l'L6-F4-2 ha ridotto la gravità dell'ictus e ha migliorato la sopravvivenza dei topi rispetto a quelli che avevano ictus non trattati. È importante anche che l'L6-F4-2 ha invertito la perdita dei vasi sanguigni cerebrali dopo l'ictus. I topi trattati con L6-F4-2 avevano un aumento della sopravvivenza dopo l'ictus, rispetto a quelli non trattati.


La scoperta mostra che, nei topi, la barriera emato-encefalica potrebbe essere ripristinata da farmaci che attivano i recettori FZD e la via di segnalazione WNT. Poiché vari disturbi hanno la loro origine nella disfunzione della barriera emato-encefalica, Kuo è entusiasta del potenziale di trattamento per diverse altre malattie neurologiche, come l'Alzheimer, la sclerosi multipla e i tumori cerebrali.


"Speriamo che questo sia un primo passo verso lo sviluppo di una nuova generazione di farmaci in grado di riparare la barriera emato-encefalica, con strategia e bersaglio molecolare molto diversi rispetto agli attuali farmaci"
, ha affermato Kuo.

 

 

 


Fonte: Emily Moskal in Stanford Medicine (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: J Ding, [+19], CJ Kuo. Therapeutic blood-brain barrier modulation and stroke treatment by a bioengineered FZD4-selective WNT surrogate in mice. Nature Comm., 2023, DOI

Copyright: Tutti i diritti di testi o marchi inclusi nell'articolo sono riservati ai rispettivi proprietari.

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Nota: L'articolo potrebbe riferire risultati di ricerche mediche, psicologiche, scientifiche o sportive che riflettono lo stato delle conoscenze raggiunte fino alla data della loro pubblicazione.


 

 

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