Ricerche

Ridurre la metilazione di un RNA messaggero cruciale può promuovere la migrazione dei macrofagi al cervello e migliorare i sintomi del morbo di Alzheimer (MA) in topi modello, secondo un nuovo studio pubblicato il 7 marzo su PLOS Biology da Rui Zhang della Air Force Medical University di Xian/Shaanxi/Cina. I risultati fanno luce su un percorso di ingresso delle cellule immunitarie periferiche nel cervello e possono dare un nuovo obiettivo per il trattamento della malattia.

Un presunto fattore scatenante per lo sviluppo del MA è l'accumulo di placche proteiche extracellulari di amiloide-beta (Aβ) nel cervello. Alti livelli di Aβ nei topi portano alla neurodegenerazione e ai sintomi cognitivi che ricordano il MA umano e la riduzione dell'Aβ è un obiettivo importante nello sviluppo di nuovi trattamenti.

Un potenziale percorso per sbarazzarsi dell'Aβ è la migrazione delle cellule mieloidi derivate dal sangue nel cervello e la loro maturazione in macrofagi che, insieme alle microglia residenti, possono consumare Aβ. Quella migrazione è un fenomeno complesso, controllato da più giocatori interagenti, ma uno potenzialmente importante è la metilazione dell'RNA messaggero (mRNA) all'interno delle cellule mieloidi.

Il tipo più comune di metilazione dell'mRNA, chiamato m6A, viene eseguito dall'enzima METTL3, quindi gli autori hanno iniziato chiedendosi se la carenza di METTL3 nelle cellule mieloidi può avere un effetto sulla cognizione dei topi modello di MA. Hanno scoperto che è proprio così: i topi trattati sono andati meglio su vari test cognitivi, un effetto che è sparito quando hanno bloccato la migrazione delle cellule mieloidi nel cervello.

In che modo la metilazione ridotta dell'mRNA ha promosso la migrazione delle cellule mieloidi? Gli autori hanno chiarito un meccanismo complesso: attraverso l'analisi dei modelli di espressione dell'mRNA e con altre tecniche, hanno dimostrato che l'esaurimento del METTL3 ha ridotto l'attività di una proteina lettrice cruciale di m6A, che riconosce gli mRNA modificati da m6A e promuove la loro traduzione in proteina.

Ciò ha portato a un declino in un'altra proteina e pure a inibire la produzione di una ulteriore proteina, chiamata ATAT1. La perdita di ATAT1 ha ridotto l'attaccamento dei gruppi di acetili ai microtubuli e quella riduzione a sua volta ha promosso la migrazione delle cellule mieloidi nel cervello, seguita dalla maturazione in macrofagi, che ha aumentato l'eliminazione di Aβ e migliorato la cognizione dei topi.

"I nostri risultati suggeriscono che le modifiche del m6A sono potenziali obiettivi per il trattamento del MA", hanno concluso gli autori, notando che rimane molto da capire su questo percorso nel MA. "Poiché la metilazione dell'mRNA ha un effetto fondamentale su un'ampia varietà di obiettivi a valle, lo sviluppo di farmaci efficaci all'interno di questo percorso può richiedere di spostarsi ulteriormente a valle per evitare effetti indesiderati".