Ricerche

Analisi del percorso funzionale di VEC nell'Alzheimer.

La neurologa Rawan Tarawneh MD dell'Università del New Mexico ha identificato un biomarcatore unico che potrebbe portare a nuovi test diagnostici per migliorare la rilevazione del morbo di Alzheimer (MA) incipiente, prima che appaiano i sintomi.

In uno studio pubblicato nel 2022 su Annals of Clinical and Translational Neurology, la Tarawneh e i suoi colleghi hanno identificato nel liquido cerebrospinale una nuova proteina che può rilevare in modo affidabile lesioni endoteliali - danni alle cellule che rivestono i capillari del cervello - nel MA. Usando questo biomarcatore, il team di Tarawneh ha scoperto che la lesione endoteliale dà un contributo importante alla compromissione cognitiva, anche nelle fasi pre-sintomatiche della malattia.

I risultati offrono un barlume di speranza a più di sei milioni di americani che hanno il MA, compresi oltre 43.000 over-65 del New Mexico, in quanto potrebbero stimolare ulteriori ricerche per interventi farmaceutici che potenzialmente prevengono i danni all'endotelio cerebrale.

"Tutto ciò è nuovo", ha affermato la Tarawneh, prof.ssa associata del Dipartimento di Neurologia dell'UNM, direttrice della sezione di neurologia cognitiva dell'UNM e della Memory & Aging Clinic. "Le nostre scoperte sul valore della VE-Caderina come marcatore di lesioni endoteliali nei pazienti con MA sono nuove ed entusiasmanti".

Nello studio con 700 partecipanti cognitivamente normali che avevano prove di biomarcatori del MA, ha collaborato ricercatori del Centro Ricerca Alzheimer (ADRC) della Washington University di St. Louis, incluso Carlos Cruchaga PhD, direttore del Genomics Core. I partecipanti allo studio, che sono stati arruolati al centro Alzheimer della WU, avevano tutti avuto esami clinici e cognitivi, scansioni MRI e PET dettagliate e valutazioni dei biomarcatori che includevano la misurazione di un nuovo marcatore di lesioni endoteliali chiamato 'caderina endoteliale vascolare' (VEC).

Nei pazienti di MA il team di ricerca ha scoperto che i livelli di VEC nel liquido cerebrospinale erano più elevati dei controlli anche nelle fasi di MA che precedono l'insorgenza della perdita di memoria. Quando erano combinati con i biomarcatori di MA già assodati, come l'amiloide e la tau, i livelli di VEC nel liquido cerebrospinale hanno migliorato la capacità di questi marcatori di rilevare precocemente la patologia MA.

"Il nostro studio suggerisce che il danno endoteliale ha un ruolo importante molto presto nel corso del MA ed è direttamente legato alla memoria, alle funzioni cognitive e alla plasticità sinaptica", ha affermato la Tarawneh.

In più, i ricercatori hanno scoperto che i livelli di VEC erano correlati agli esiti cognitivi in misura simile all'amiloide e alla tau in questi primi stadi preclinici, anche quando erano adattati ai valori di scansione della malattia dei piccoli vasi.

"Abbiamo scoperto che possiamo misurare in modo affidabile le lesioni endoteliali nel cervello dei pazienti con MA e che la lesione endoteliale è effettivamente correlata agli esiti cognitivi, in misura simile all'amiloide e alla tau. Abbiamo anche identificato diversi percorsi attraverso i quali l'endotelio influenza la memoria e l'apprendimento indipendentemente da amiloide e tau", ha spiegato la Tarawneh. "Quindi, questo dimostra che l'endotelio - il rivestimento dei vasi sanguigni - ha una correlazione diretta con il danno cognitivo".

Per anni, i ricercatori si sono concentrati sui cambiamenti nel tessuto cerebrale osservati al microscopio, che includono la proteina amiloide-beta e un'altra proteina, chiamata tau. L'amiloide-beta è una proteina naturale che, nei pazienti di MA, si raggruppa a livelli anormali formando placche che si raccolgono tra i neuroni e interrompono la funzione cellulare. La tau è una proteina che, nel MA, si stacca dai microtubuli che fungono da supporto strutturale dei neuroni stessi e si incolla ad altre molecole di Tau, formando grovigli densi all'interno del nucleo dei neuroni.

I ricercatori stanno ancora cercando di determinare quale di questi cambiamenti potrebbe causare il MA e quale invece essere il risultato della malattia. Per molto tempo, il danno endoteliale è stato considerato secondario rispetto alla tossicità amiloide e tau. Tuttavia, recenti studi hanno iniziato a far luce sull'importanza dell'endotelio e di altri componenti vascolari nell'innesco della cascata di eventi che portano al MA.

La ricerca suggerisce non solo che i livelli tossici di amiloide e l'accumulo anormale di tau causano lesioni endoteliali, ma che è vero anche il contrario: un aumento dei livelli di amiloide e tau potrebbe essere dovuto a lesioni endoteliali. Come spiega la Tarawneh:

"Ora stiamo vedendo che, forse, il danno endoteliale potrebbe essere l'evento scatenante, e che amiloide e tau vengono dopo. È ipotizzabile che si verifichi una qualche forma di insufficienza microcircolatoria, che inizia nei capillari e danneggia le cellule endoteliali.

“Una volta che è danneggiato, l'endotelio causa l'aggregazione di amiloide e tau. E poi amiloide e tau causano ulteriori danni endoteliali perché sono tossici. È un ciclo vizioso".

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