Una mutazione nella piccola proteina SHMOOSE è associata al rischio di Alzheimer ed evidenzia un possibile obiettivo di trattamento.

La scoperta recente che una mutazione in una piccola proteina è collegata a un aumento significativo del rischio di morbo di Alzheimer (MA), amplia gli obiettivi genici noti per la malattia e presenta un nuovo percorso potenziale di trattamento, secondo un nuovo studio eseguito alla University of Southern California.

La proteina, chiamata SHMOOSE, è una piccola 'microproteina' che un gene appena scoperto codifica nei mitocondri, gli organelli che producono energia della cellula. Una mutazione all'interno di questo gene disattiva parzialmente la microproteina SHMOOSE, e questa mutazione è stata associata a un rischio di MA più elevato del 30% in quattro diverse coorti.

Quasi un quarto delle persone di origine europea hanno la versione mutata della proteina, secondo i ricercatori, che hanno pubblicato lo studio mercoledì 21 settembre sul Molecular Psychiatry. Essi affermano che sia il rischio sostanziale che l'elevata prevalenza di questa mutazione, finora non identificata, la differenziano dalle altre proteine ​​coinvolte nel MA.

A parte l'ApoE4 - il fattore di rischio genetico più potente per la malattia - è stato identificato solo un numero limitato di altre mutazioni geniche e queste aumentano solo leggermente il rischio, meno del 10%. Inoltre, poiché la microproteina ha all'incirca le dimensioni del peptide di insulina, può essere facilmente somministrata, aumentando il suo potenziale terapeutico.

"Questa scoperta apre nuove entusiasmanti direzioni per lo sviluppo di terapie per il MA basate sulla medicina di precisione, puntando la SHMOOSE come obbiettivo", ha affermato Pinchas Cohen, professore di gerontologia, medicina e scienze biologiche e autore senior dello studio. "La somministrazione di analoghi della SHMOOSE ai portatori della mutazione, che producono la proteina mutante, può dare benefici per le neurodegenerazioni e per altre malattie".

Brendan Miller PhD, primo autore dello studio, ha manipolato grandi volumi di dati per identificare le variazioni genetiche nel DNA mitocondriale associate al rischio di malattia. Dopo che le analisi hanno rivelato che una mutazione genica aumenta il rischio di MA, l'atrofia cerebrale e il metabolismo energetico, Miller e i suoi colleghi hanno scoperto che il gene mutato codifica la microproteina SHMOOSE e hanno iniziato a studiare le sue forme mutate e quelle predefinite. I ricercatori hanno dichiarato che SHMOOSE è la prima microproteina a codifica DNA mitocondriale ad essere stata rilevata attraverso sia anticorpi che spettrometria di massa.

La microproteina sembra modificare la segnalazione dell'energia e il metabolismo nel sistema nervoso centrale. È stata trovata nei mitocondri dei neuroni e i suoi livelli nel liquido cerebrospinale si correlavano con i biomarcatori del MA. Varie colture cellulari ed esperimenti su animali hanno mostrato che la SHMOOSE altera il metabolismo energetico nel cervello, in parte perché risiede in una parte cruciale dei mitocondri, la membrana mitocondriale interna.

Un campo di studio emergente

Miller ha affermato che i risultati evidenziano l'importanza del campo relativamente nuovo delle microproteine. Per decenni, gli scienziati hanno studiato la biologia considerando principalmente una serie di 20.000 grandi geni che codificano proteine. Tuttavia, una nuova tecnologia ha messo in evidenza centinaia di migliaia di potenziali geni che codificano microproteine ​​più piccole.

"Il campo delle microproteine ​​è ancora molto nuovo", ha detto Miller. "Non sappiamo ancora quanti geni di microproteine ​​siano finanche funzionali e lo studio di potenziali microproteine, una a una, da un elenco di migliaia, è troppo costoso e inefficiente. L'approccio che io e i miei colleghi abbiamo usato per rilevare la SHMOOSE mostra la forza di integrare la grande mole di dati della genetica con tecniche molecolari e biochimiche per scoprire le microproteine ​​funzionali".