Ricerche

Il cervello è composto da miliardi di neuroni, celle vulnerabili che richiedono un ambiente protettivo per funzionare correttamente. Questo ambiente delicato è protetto da 600 chilometri di vascolatura specializzata, progettata per limitare quali sostanze entrano in contatto con il cervello.

Questa barriera emato-encefalica è essenziale per proteggere l'organo da tossine e patogeni. Ma nel contesto delle malattie neurologiche, la barriera "diventa il tuo peggior nemico", afferma Anne Eichmann PhD, prof.ssa di medicina (cardiologia) e di fisiologia cellulare e molecolare, in quanto blocca anche il passaggio di farmaci terapeutici.

Per anni, l'obiettivo di neuroscienziati e biologi vascolari è stato trovare il proiettile magico per aprire temporaneamente e ri-sigillare la barriera per somministrare farmaci. Ora, la squadra della Eichmann ha sviluppato un anticorpo come strumento per aprire la barriera emato-encefalica per un paio d'ore alla volta, consentendo il passaggio di farmaci in un cervello malato. Il team ha pubblicato i suoi risultati su Nature Communications il 4 marzo.

"Questa è la prima volta che si capisce come controllare la barriera emato-encefalica con una molecola", afferma la Eichmann, che è l'autrice senior dello studio.

Sviluppo e mantenimento della barriera emato-encefalica dipendono da ciò che viene chiamato 'percorso di segnalazione WNT', che regola una serie di processi cellulari cruciali. La squadra della Eichmann ha cercato di capire se questo percorso potrebbe essere modulato per aprire la barriera 'su-richiesta'.

Quando Kevin Boyé, postdottorato di Yale e primo autore dello studio, è entrato a far parte del laboratorio della Eichmann nel 2017, ha scelto di studiare la molecola Unc5B, un recettore della membrana endoteliale espresso nelle cellule endoteliali dei capillari. Ha scoperto che se eliminava questo recettore nei topi, essi morivano presto nel loro sviluppo embrionale, perché la loro vascolarizzazione non riusciva a formarsi correttamente, indicando che era una molecola importante nello sviluppo vascolare.

Ha anche scoperto una riduzione significativa anche della proteina Claudin5, che è importante per creare le giunzioni strette tra le cellule endoteliali della barriera emato-encefalica. Questo ha indotto la squadra a rendersi conto che il recettore potrebbe essere importante nel mantenere questa barriera.

In precedenza non c'era alcun collegamento conosciuto tra Unc5B e percorso di segnalazione WNT. Attraverso questo nuovo studio, il team ha capito che il recettore Unc5B controlla il percorso, funzionando da regolatore a monte.

Boyé ha poi fatto un passo avanti e ha tolto il recettore nei topi adulti con una barriera emato-encefalica già formata, e ha scoperto che la barriera rimaneva aperta in assenza del recettore. Successivamente, ha voluto determinare quali ligandi - che si legano ai recettori e inviano segnali tra, o all'interno, delle cellule - erano responsabili dell'effetto barriera. Ha scoperto che anche un ligando (Netrin-1) causa un difetto della barriera emato-encefalica quando è rimosso.

Successivamente, la squadra ha sviluppato un anticorpo che potrebbe impedire al Netrin-1 di vincolarsi al suo recettore. Dopo aver iniettato l'anticorpo, il team è riuscito a interrompere il percorso di segnalazione WNT, facendo aprire temporaneamente la barriera emato-encefalica.

"È stato un viaggio piuttosto affascinante, specialmente lo sviluppo dei nostri anticorpi di blocco", afferma Boyé. "E vedere che possiamo aprire la barriera emato-encefalica in modo molto sensibile al tempo, per promuovere il passaggio di farmaci".

Poiché la barriera emato-encefalica blocca l'ingresso a tutto tranne che a un minuscolo sottoinsieme di piccole molecole, le condizioni neurologiche come l'Alzheimer, la sclerosi multipla, i tumori cerebrali e la depressione sono estremamente difficili da trattare. Avere il controllo sulla barriera sarà utile per future iniziative di introduzione di farmaci. Il team non ha ancora identificato potenziali complicazioni, ma prevede di valutare l'efficacia e la potenziale tossicità dell'anticorpo nella ricerca successiva.

"Questo apre la strada alla ricerca di base più interessante attorno a come il corpo costruisce una barriera così stretta per proteggere i suoi neuroni e come può essere manipolata per scopi di introduzione di farmaci", afferma la Eichmann. "E poi c'è anche il potenziale di usarlo come piattaforma di consegna di farmaci che devono penetrare nel cervello".

Negli studi futuri, il team spera di capire come applicare le sue scoperte alla consegna di chemioterapici per il trattamento dei tumori cerebrali. Attualmente stanno lavorando per vedere se possono applicare l'anticorpo ad altre regioni del sistema nervoso centrale al di fuori del cervello.