Ricerche

Analizzando i meccanismi di malattia nei neuroni umani, dei ricercatori dell'Università della California di San Diego hanno sviluppato un nuovo metodo per selezionare farmaci per trattare il morbo di Alzheimer (MA). Il loro lavoro chiarisce il motivo per cui finora i farmaci di MA non sono riusciti a curare o invertire la malattia e identifica nuovi obiettivi per il loro sviluppo.

I risultati, pubblicati il 27 gennaio su a Alzheimer’s & Dementia, potrebbe aiutare ad aprire la strada ad approcci terapeutici radicalmente nuovi per trattare il MA.

Lo sviluppo di farmaci per il MA è da tempo guidato dall'ipotesi che sono le placche amiloidi, formate dall'accumulo di proteine ​​di amiloide-beta (Aβ) nel cervello, a uccidere i neuroni e a causare il MA. Di conseguenza, molti sforzi di ricerca si sono concentrati sulla progettazione di farmaci che eliminano queste placche.

"Ma questo approccio non ha portato a una cura o a migliorare la demenza nei pazienti. A volte peggiora la malattia", ha detto l'autore senior Shankar Subramaniam, professore di bioingegneria dell'UC San Diego.

Per capire il motivo, Subramaniam e i suoi collaboratori hanno sviluppato un metodo di selezione di farmaci che esamina quali meccanismi di malattia (endotipi) cambiano nei neuroni dei pazienti a seguito del trattamento. L'endotipo di MA più studiato è la formazione di placca amiloide.

Ma ci sono anche altri endotipi, riferiti per la prima volta da Subramaniam e colleghi in uno studio precedente, che meritano attenzione. Questi includono la de-differenziazione dei neuroni a uno stato cellulare precedente di 'non-neurone', la soppressione dei geni neuronali e la perdita di connessioni sinaptiche.

"Questo è un nuovo test per misurare se un farmaco di MA funziona", ha detto Subramaniam. "La chiave qui è che stiamo usando gli endotipi che abbiamo scoperto per vedere come falliscono i farmaci attuali. Quando i farmaci interagiscono con i neuroni umani, quali endotipi sono riparati dai farmaci, e quali endotipi non si riparano nel processo?".

Questo metodo ha anche di speciale che seleziona i farmaci sulle cellule del paziente reale, come dice Subramaniam:

"Il potere di questo è che puoi fare medicina di precisione e avere un buon sistema modello per studiare il MA".

Il metodo prevede di prendere cellule staminali pluripotenti indotte umane derivate da pazienti con MA familiare, che è una forma ereditaria di MA, e trasformarle in neuroni. I ricercatori trattano questi neuroni con farmaci e usano tecniche di sequenziamento di ultima generazione per valutare quali endotipi cambiano prima e dopo il trattamento. I ricercatori eseguono questa selezione farmacologica anche su neuroni derivati ​​da individui sani, come esperimento di controllo.

In questo studio, i ricercatori hanno selezionato due farmaci sperimentali di MA progettati per ridurre o prevenire la crescita delle placche amiloidi. Uno era un farmaco candidato sviluppato da Eli Lilly, chiamato semagacestat, che aveva fallito negli esperimenti clinici di ultima fase. L'altro era un farmaco candidato sviluppato dal collaboratore e coautore dello studio Steven Wagner, professore di neuroscienze all'UC San Diego.

I ricercatori hanno scoperto che i farmaci riparano solo alcuni endotipi, come la formazione di placche amiloidi. I farmaci riparano in parte anche l'endotipo de-differenziazione, inducendo le cellule 'non-neuroni' a ritrasformarsi in neuroni. Tuttavia, questa trasformazione non è completa, ha notato Subramaniam, perché i neuroni non hanno ancora collegamenti sinaptici e quindi non possono comunicare tra loro.

"Ora sappiamo quali endotipi puntare durante la selezione dei farmaci", ha detto Subramaniam. "Quello che stiamo vedendo è che riparare la formazione della placca amiloide non inverte in alcun modo la malattia. Si è capito che questo endotipo è molto a valle, quindi è troppo tardi. Una volta che i neuroni si de-differenziano in non-neuroni, perdono le loro connessioni sinaptiche, portando alla perdita di memoria e cognizione e di conseguenza, alla demenza".

"Sono molto entusiasta di usare queste nuove strategie di selezione per i farmaci di MA che vengono sviluppati nel mio laboratorio", ha aggiunto Wagner. "Nella mia esperienza nell'industria e ora nelle istituzioni scolastiche, questo è il primo sforzo che usa diversi endotipi per superare i fallimenti dei farmaci che puntano solo le placche amiloidi".

Per il seguito, i ricercatori valuteranno il loro metodo di selezione di farmaci su organoidi cerebrali:

"Vogliamo fare un passo avanti ulteriore per selezionare farmaci su tessuti più realistici, non solo su neuroni in un piatto", ha detto Subramaniam.

La squadra lavorerà anche allo sviluppo di nuovi farmaci candidati di MA, selezionandoli con il suo metodo.