Ricerche

Risultati di uno studio pubblicato su Nature Aging mostrano che offre una probabilità più bassa del 69% di sviluppare la malattia

Un nuovo studio guidato dalla Cleveland Clinic ha identificato il sildenafil, una terapia approvata dalla FDA per la disfunzione erettile (Viagra) e per l'ipertensione polmonare (Revatio), come farmaco candidato promettente per aiutare a prevenire e trattare il morbo di Alzheimer (MA).

Secondo i risultati pubblicati, il team di ricerca guidato da Feixiong Cheng PhD, della Cleveland Clinic, ha usato la metodologia computazionale per selezionare e convalidare farmaci approvati dalla FDA come potenziali terapie per il MA.

Attraverso un'analisi su larga scala di un database di oltre 7 milioni di pazienti, hanno determinato che il sildenafil è associato a un'incidenza ridotta del 69% di MA, indicando la necessità di un successivo esperimento clinico sull'efficacia del farmaco in pazienti con la malattia.

Senza lo sviluppo di nuovi trattamenti efficaci, il MA è destinato a impattare 13,8 milioni di americani entro il 2050, sottolineando la necessità di un rapido sviluppo di strategie di prevenzione e trattamento. La riproposizione di farmaci, che è l'uso di un farmaco esistente per nuovi scopi terapeutici, offre un'alternativa pratica al processo tradizionale di individuazione del farmaco, costoso e dispendioso in termini di tempo.

"Questo studio è un esempio di un'area in crescita della ricerca nella medicina di precisione, in cui le grandi basi di dati sono fondamentali per collegare i punti tra farmaci esistenti e una malattia complessa come il MA", ha detto Jean Yuan MD/PhD, direttore del programma di traslazione bioinformatica e di sviluppo di farmaci del National Institute on Aging (NIA), che ha finanziato questa ricerca. "Questo è uno dei tanti sforzi che stiamo sostenendo di trovare farmaci esistenti, o composti sicuri disponibili per altre condizioni, che sarebbero buoni candidati per gli studi clinici sul MA".

La squadra del dott. Cheng ha scoperto che capire i sottotipi (endofenotipi) delle malattie neurodegenerative, come il MA, può aiutare a svelare meccanismi sottostanti comuni e portare alla scoperta di obiettivi utili per la riproposizione dei farmaci.

L'accumulo di proteine ​​amiloide-beta e tau nel cervello porta alle placche amiloidi e ai grovigli neurofibrillari di tau, due tratti distintivi dei cambiamenti cerebrali correlati al MA. La quantità e la posizione di queste proteine ​​nel cervello possono aiutare a definire gli endofenotipi. Tuttavia, non esistono attualmente trattamenti per MA a piccola molecola anti-amiloide o anti-tau, e molti studi clinici per tali trattamenti sono falliti nell'ultimo decennio.

"Studi recenti dimostrano che l'interazione tra amiloide e tau è un contributore maggiore del MA rispetto a ognuna di loro in se stessa", ha detto il dott. Cheng. "Pertanto, abbiamo ipotizzato che i farmaci che puntano l'intersezione della rete molecolare degli endofenotipi di amiloide e tau dovrebbero avere il maggior potenziale di successo".

Usando una grande rete di mappatura genica, i ricercatori hanno integrato i dati genetici e altri di tipo biologico per determinare quale di oltre 1.600 farmaci approvati dalla FDA potrebbero essere un trattamento efficace per il MA. Hanno individuato farmaci che puntano sia amiloide che tau che hanno ottenuto i punteggi più elevati rispetto ai farmaci che puntano solo una o l'altra.

"Il sildenafil, che ha dimostrato di migliorare significativamente la cognizione e la memoria in modelli preclinici, appare il miglior candidato farmacologico", ha affermato il Dr. Cheng.

Il team di ricerca ha usato un ampio database di richieste di oltre 7 milioni di persone negli Stati Uniti per esaminare la relazione tra gli esiti del sildenafil e il MA confrontando gli utenti di sildenafil con i non utenti. L'analisi comprendeva pazienti che usano farmaci di confronto che partecipavano a un esperimento clinico attivo di MA (losartan o metformina) o che non erano stati ancora riferiti come rilevanti per la malattia (diltiazem o glimepiride).

Hanno scoperto che gli utenti di sildenafil avevano una probabilità inferiore del 69% di sviluppare il MA rispetto agli utenti non sildenafil dopo i 6 anni dello studio. Specificamente, il sildenafil aveva un rischio ridotto del 55% per la malattia rispetto al losartan, del 63% rispetto alla metformina, del 65% rispetto al diltiazem e del 64% rispetto alla glimepiride.

"È notevole che abbiamo scoperto che l'uso del sildenafil ha ridotto la probabilità di MA negli individui con malattia delle arterie coronarie, con ipertensione e con diabete di tipo 2, che sono tutte comorbidità significativamente associate al rischio della malattia, nonché in quelli senza", ha aggiunto il dott. Cheng.

Per chiarire ulteriormente l'effetto del sildenafil sul MA, i ricercatori hanno sviluppato un modello di cellula cerebrale derivato dal paziente di MA con le cellule staminali. Nel modello, hanno scoperto che il sildenafil ha aumentato la crescita delle cellule cerebrali e diminuito l'iperfosforilazione delle proteine ​tau (un segno distintivo che conduce ai grovigli neurofibrillari), offrendo intuizioni biologiche su come il sildenafil può influenzare i cambiamenti del cervello correlati alla malattia.

"Poiché i nostri risultati stabiliscono solo un'associazione tra l'uso di sildenafil e la ridotta incidenza di MA, ora stiamo pianificando un esperimento meccanicistico e una sperimentazione clinica randomizzata di fase II per testare la causalità e confermare i benefici clinici del sildenafil per i pazienti di MA", ha affermato il dott. Cheng. "Prevediamo anche che il nostro approccio si possa applicare ad altre malattie neurodegenerative, come il Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica, per accelerare il processo di scoperta dei farmaci".