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Ricerche

Scienziati eliminano l'amiloide-beta nei topi modello di Alzheimer

AmyloidPlaques

Uno studio eseguito da ricercatori della University of Texas Southwestern ha scoperto che il cambiamento della biochimica di una parte delle cellule cerebrali ha abolito la formazione di placche di amiloide-beta (Aβ) in topi modello del morbo di Alzheimer (MA). La ricerca, pubblicata in eLife, potrebbe portare a trattamenti che impediscono la formazione della condizione che ruba la memoria degli esseri umani.


Joachim Herz MD, professore di genetica molecolare, neurologia e neuroscienze alla UTSW, autore senior dello studio (una cui prima coautrice è la dottoranda Connie Wong), ha detto:

"La nostra visione è che i farmaci che agiscono sulla proteina che abbiamo inibito in questi topi potrebbero avere un giorno un ruolo simile nel MA, come succede con le statine nelle malattie cardiache, contribuendo a arrivare a impedire lo sviluppo della condizione".


Quasi 6 milioni di americani hanno il MA, e la stragrande maggioranza sviluppa la forma a insorgenza tarda che sorge dopo i 65 anni. Il MA è caratterizzato da cellule cerebrali afflitte da placche extracellulari composte dalla proteina Aβ e da grovigli intracellulari composti da una forma anomala di proteina tau.


Sebbene le cause della malattia non siano ben definite, gli scienziati sanno da tempo che il fattore di rischio genetico più significativo per il MA a tarda insorgenza è l'apolipoproteina E4 (ApoE4), una delle tre varianti di una proteina coinvolta nel metabolismo dei grassi nei mammiferi.


Nell'uomo, essere portatori della variante ApoE4 riduce l'età media di insorgenza del MA di diversi anni rispetto ad avere la variante più comune, ApoE3, mentre l'ApoE2 più rara sembra avere un effetto protettivo dalla malattia.


Le tre versioni di ApoE sono molto simili strutturalmente, ha spiegato la Wong: rispetto all'ApoE2, l'ApoE3 contiene una sostituzione di aminoacidi, con il risultato che tale proteina ha una carica più positiva. La variante ApoE4 contiene due sostituzioni di aminoacidi, con il risultato di avere la carica positiva più alta delle tre forme di proteina ​​ApoE. Il meccanismo con cui queste differenze influenzano il rischio di MA a tara insorgenza era finora sconosciuto.


Nel nuovo studio, il dott. Herz, la Wong, e i loro colleghi si sono concentrati sugli endosomi iniziali, organelli responsabili dello smistamento delle proteine, di riciclarle per il riuso, o di trasportarle attraverso l'interno della cellula ai depositi della spazzatura cellulare chiamati lisosomi. La ricerca precedente aveva dimostrato che gli endosomi iniziali sono ampliati nelle persone e negli animali con ApoE4, rispetto ai portatori delle altre due varianti ApoE.


Usando topi geneticamente modificati che modellano il MA e producono le forme umane di Apoe4 e di Aβ, i ricercatori hanno dimostrato che le cariche positive sull'ApoE4 inducono questa proteina a raggrupparsi all'interno degli endosomi iniziali, perché la carica dell'ApoE4 corrisponde a quella dell'ambiente all'interno degli endosomi. Questo raggruppamento impedisce a questi organelli di continuare il loro viaggio attraverso la cellula per trasportare, riciclare o aiutare a smaltire altre proteine, inclusa l'Aβ.


Tuttavia, quando i ricercatori hanno usato una tecnica genetica per disattivare un gene chiamato NHE6 nelle cellule cerebrali, hanno scoperto che gli effetti negativi dell'ApoE4 sono stati eliminati, e la proteina è stata trasportata attraverso la cellula senza impedimenti.


Il NHE6 produce una proteina che funge da regolatore di pH per gli endosomi, scambiando protoni acidi con ioni di sodio. Quando i ricercatori hanno spento il gene NHE6, rimuovendo le sue proteine ​​dalla cellula, gli endosomi iniziali sono diventati rapidamente più acidi e quel cambiamento biochimico sembrava impedire l'aggregazione dell'Aβ.


"L'inibizione di NHE6 ha prodotto lo stesso effetto protettivo dell'ApoE2, un effetto che speriamo può alla fine essere replicato usando prodotti farmaceutici", ha detto la Wong.


La squadra prevede di continuare a studiare con i prossimi studi questo meccanismo e come inibire il NHE6.

 

 

 


Fonte: UT Southwestern (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Theresa Pohlkamp, Xunde Xian, Connie Wong, Murat Durakoglugil, Gordon Chandler Werthmann, Takaomi Saido, Bret Evers, Charles White, Jade Connor, Robert Hammer, Joachim Herz. NHE6 depletion corrects ApoE4-mediated synaptic impairments and reduces amyloid plaque load. eLife, 2021, DOI

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