Esperienze e opinioni

Estrogeni e progesterone: come gli ormoni riproduttivi proteggono il cervello

hormone and progesterone with menopuseCambio dei livelli di estrogeni e progesterone prima, durante e dopo la menopausa (Fonte: Stephanie Koebele)

Mary è una donna impegnata. Suo figlio ha appena iniziato l'università e sua figlia sta per diplomarsi. Fa la farmacista ed è volontaria nella sua comunità nei fine settimana. Anche se ha sempre avuto molta energia, negli ultimi anni ha notato improvvise e fastidiose vampate di calore e talvolta si sente insolitamente ansiosa o triste. Ora, a 53 anni, sta notando che la sua mente non è più così acuta come una volta; a volte dimentica le chiavi o dimentica la lista della spesa. Mary è preoccupata di avere i primi segni di demenza. Ma è questa la spiegazione più probabile?


Fortunatamente, non tutti i vuoti di memoria in mezza età sono segni di un declino cognitivo futuro. Negli ultimi anni, Mary è entrata in menopausa. Infatti, intorno ai 50 anni, le donne iniziano a sperimentare diversi indicatori fisiologici tra cui: vampate di calore, sudorazioni notturne, aumento di peso, affaticamento, cambiamenti di umore e/o annebbiamento della memoria.


Questi sintomi indesiderati sono del tutto normali, comuni e spesso legati alla menopausa. Mary ha sentito che la terapia ormonale può aiutare con le sue vampate di calore e sta valutando la possibilità di chiedere al suo medico quali sono le opzioni. Vuole capire tutti i benefici, i rischi e gli effetti che questi ormoni possono avere sul suo corpo.

 

Che cos'è esattamente la menopausa?

Le ovaie sono il principale centro di produzione del corpo degli ormoni steroidei sessuali: estrogeno e progesterone. Le donne nascono con tutte gli ovuli che avranno per sempre nelle ovaie. Durante la vita, alcuni di questi ovuli crescono e vengono ovulati durante ogni ciclo mestruale, durante il quale i livelli circolanti di estrogeni variano di solito tra 50 e 300 pg/ml e il progesterone tra 1 e 20 ng/ml. La maggior parte degli ovuli non matura mai e sarà invece eliminata naturalmente da un processo chiamato atresia.


Quando una donna ha 50 anni, ci sono pochissimi ovuli nelle ovaie e, di conseguenza, ci sono livelli significativamente inferiori o addirittura inosservabili di estrogeni e progesterone nel corpo. Dopo la menopausa (definita come 12 mesi consecutivi senza periodo mestruale), quando non ci sono più ovuli, una donna sarà considerata in 'post-menopausa'.


Questo fenomeno è più importante ora che gli esseri umani vivono sempre a più lungo. Pertanto, una donna può vivere 30-50 anni in questa fase della vita post-menopausa e sperimentare cambiamenti unici che possono incidere in modo significativo sulla sua qualità di vita.


La maggior parte delle donne, come Mary, sperimenta una transizione naturale alla menopausa nel corso di 4-10 anni; tuttavia, il 10-15% delle donne è sottoposto a chirurgia ginecologica per una serie di motivi. Uno di questi interventi chirurgici, l'ovariectomia (che rimuove chirurgicamente le ovaie) determina un brusco crollo, a livelli non rilevabili, degli ormoni derivati ​​dalle ovaie come l'estrogeno e il progesterone. Questa è essenzialmente una menopausa indotta chirurgicamente che può avvenire in qualsiasi momento della vita di una donna.

 

Estrogeni e Progesterone

Gli ormoni steroidei sessuali estrogeni e progesterone sono stati scoperti meno di 100 anni fa. Si riteneva che questi ormoni fossero importanti solo per la riproduzione.

  • L'estrogeno regola il ciclo mestruale e l'ovulazione, controlla lo sviluppo caratteristico del sesso secondario durante la pubertà e aiuta a preparare il sistema riproduttivo per una potenziale gravidanza.
  • Il progesterone, un ormone 'pro-gestazionale', lavora insieme agli estrogeni per preparare l'utero alla gravidanza, promuove l'impianto di un ovulo fecondato nell'utero ed è un elemento cruciale per il mantenimento della gravidanza. Se la gravidanza non c'è in un dato mese, la naturale diminuzione ciclica del progesterone inizia il ciclo mestruale.


Oltre a queste funzioni riproduttive ben note, scoperte più recenti indicano ruoli diversi e non riproduttivi di vasta portata per estrogeni e progesterone, compresi gli effetti benefici su ossa, capelli, unghie e pelle. Una sorprendente scoperta è che gli estrogeni e il progesterone hanno anche potenti effetti non riproduttivi nel cervello.


Come entrano nel cervello gli estrogeni e il progesterone e cosa fanno esattamente questi "ormoni riproduttivi"?
Gli ormoni steroidei sessuali come l'estrogeno e il progesterone sono costituiti da colesterolo e viaggiano nel sangue. Attraversano facilmente le membrane cellulari, oltre che la barriera emato-encefalica, che consente solo a determinate molecole di entrare nel cervello. Una volta all'interno del sistema nervoso centrale, gli ormoni agiscono sui bersagli dei recettori e attivano cambiamenti, come l'aumento o la diminuzione dei livelli di proteine ​​e neurotrasmettitori, che influenza in modo significativo molte strutture e funzioni cerebrali.


Qui di seguito ci sono 4 modi in cui questi "ormoni riproduttivi" influenzano il cervello al di fuori dei loro ruoli abituali nella riproduzione, e il motivo per cui le donne, come Mary, dovrebbero preoccuparsi di questi effetti.

 

1- Apprendimento e memoria

L'oblio di Mary è un sintomo comune, sebbene sottostimato, della menopausa.

Una delle funzioni meglio studiate degli ormoni steroidei sessuali è il loro ruolo nell'apprendimento e nella memoria. Una struttura cerebrale chiamata ippocampo è intimamente coinvolta in queste due funzioni, specialmente nel formare memorie esplicite (cioè ricordi di fatti ed esperienze personali).

L'ippocampo ha molti recettori o siti di azione specifici per estrogeni e progesterone. Quindi, come può la perdita di questi ormoni con la menopausa naturale o chirurgica influenzare la salute del cervello? Il Neuroscience of Memory and Aging Laboratory dell'Arizona State University, guidato dalla Dott.ssa Heather Bimonte-Nelson, cerca di rispondere alle domande sugli effetti e sui ruoli di questi ormoni sul cervello.

Studiare gli effetti degli ormoni derivati ​​dalle ovaie sul cervello umano è una sfida. Gli scienziati fanno spesso affidamento su modelli animali (di solito roditori, che hanno un sistema riproduttivo simile) della menopausa umana. Due modelli prominenti di menopausa includono un modello chirurgico, chiamato ovariectomia (rimozione dell'ovaio chirurgico) e un modello di menopausa transitorio, con l'uso di un farmaco chiamato VCD.

Il laboratorio di Bimonte-Nelson ha dimostrato che la rimozione chirurgica dell'ovaio nei ratti è associata a una scarsa memoria di lavoro spaziale; un tipo di memoria a breve termine che richiede di ricordare più informazioni contemporaneamente mentre si naviga in un ambiente, un labirinto (1).

I ratti che hanno ricevuto 17b-estradiolo (un estrogeno presente in natura) o un progesterone sintetico chiamato levonorgesterolo hanno migliorato la memoria di lavoro nel labirinto. Tuttavia, i ratti che hanno ricevuto entrambi i farmaci insieme hanno invece aumentato il numero di errori commessi prima di risolvere il labirinto, suggerendo che i farmaci possono agire in opposizione l'uno con l'altro piuttosto che fornire un ulteriore vantaggio (2).

Per esplorare il modo in cui la menopausa transitoria influenza la memoria, la Bimonte-Nelson e colleghi hanno dimostrato che la somministrazione di VCD a ratti giovani adulti ha un impatto negativo sulla memoria di lavoro spaziale (3). Hanno anche dimostrato che la somministrazione di estrogeni coniugati equini (CEE, meglio noto come Premarin), una terapia ormonale estrogenica comune, ai ratti di mezza età dopo la menopausa transitoria indotta da VCD altera la memoria, ma lo stesso trattamento la migliora dopo la menopausa chirurgica. Pertanto, a seconda del tipo di modello di menopausa dell'animale, la terapia ormonale può avere effetti divergenti sulla memoria (4).

 

2-Ansia e depressione

L'insolita tristezza e l'ansia di Mary potrebbero essere collegate alla sua entrata in menopausa.

I disturbi dell'umore sono più diffusi nelle donne che negli uomini. I cambiamenti nei livelli dell'ormone riproduttivo possono avere un profondo impatto sull'umore.

La serotonina è un neurotrasmettitore strettamente legato alla regolazione dell'umore. L'enzima triptofano idrossilasi-2 (TpH2) converte l'amminoacido triptofano in serotonina. L'estrogeno aumenta l'mRNA di TpH2 (aiuta a produrre più serotonina nel cervello). Potrebbe non sorprendere il fatto che le donne in menopausa (che hanno un livello basso di estrogeni) hanno una attività cerebrale serotoninergica diminuita, e questo potrebbe avere un ruolo significativo nell'insorgenza di ansia e depressione durante la menopausa.

Il laboratorio di Bimonte-Nelson ha scoperto che la rimozione chirurgica delle ovaie nei ratti di mezza età diminuisce l'mRNA TpH2 e la somministrazione di CEE o 17b-estradiolo aumenta l'espressione di mRNA TpH2, correlata con una migliore memoria spaziale e comportamenti meno ansiosi e depressivi.

Questo studio corrobora l'idea che l'estrogeno protegge dalla depressione e dall'ansia e che la terapia ormonale estrogenica aiuta a mitigare i cambiamenti legati all'umore dopo la menopausa chirurgica.

 

3-Recupero dopo ictus e lesione  cerebrale

Mary ha una storia familiare di ictus e si chiede come la menopausa e l'invecchiamento possano influenzare il suo rischio.

L'estrogeno ha un ruolo significativo nel modulare la funzione cerebrovascolare normale per mantenere l'omeostasi in diversi modi:

  • Promuove le molecole anti-infiammatorie e regola il flusso sanguigno nel cervello agendo su recettori situati in cellule specializzate che rivestono i vasi sanguigni del cervello chiamate 'cellule endoteliali'.
  • Media la permeabilità della barriera emato-encefalica (anche attraverso le cellule endoteliali).
  • Regola la funzione dei mitocondri e interagisce con la glia (le cellule immunitarie e di supporto del cervello), per mantenere un cervello sano.

Gli ormoni ovarici sono neuroprotettivi dopo l'infortunio. Dopo la menopausa, nelle donne aumenta il rischio per ictus e malattie cardiovascolari. Gli estrogeni possono proteggere e guarire il cervello dopo un danno come un ictus ischemico o una lesione cerebrale traumatica (ad esempio prevenendo la morte delle cellule cerebrali post-lesione).

Sebbene gli studi clinici non siano ancora conclusivi per quanto riguarda la terapia ormonale con estrogeni nel recupero dall'ictus, la comprensione di come l'estrogeno interagisce con la circolazione cerebrale a livello cellulare e molecolare fornisce informazioni sulle future opzioni terapeutiche (6).

Il trattamento con progesterone è implicato anche nella neuroprotezione dopo una lesione cerebrale. Modelli animali di ictus e lesioni cerebrali traumatiche indicano che somministrare una dose elevata di progesterone prima o poco dopo l'infortunio riduce le dimensioni dell'area danneggiata, stimola le azioni antinfiammatorie delle glia e migliora il recupero della funzione sensoriale-motoria e cognitiva in seguito alla lesione.

Questi ormoni riproduttivi possono aumentare i fattori di crescita nel cervello che mettono in moto il processo di recupero. Inoltre, gli ormoni ovarici sono metabolizzati naturalmente ad altre sostanze biologicamente attive. L'allopregnanolone, un metabolita del progesterone, è stato accreditato di neuroprotezione dopo una lesione, attraverso la sua capacità di modulare il neurotrasmettitore inibitorio GABA (7).

È ancora in fase di studio se il progesterone e l'estrogeno lavorano insieme o attraverso percorsi diversi per promuovere la neuroprotezione e migliorare le prospettive di recupero.

 

4-Neurodegenerazione

I vuoti di memoria sono normali anche nell'invecchiamento sano, ma la menopausa potrebbe influenzare il rischio di Mary di declino cognitivo e / o demenza

L'Organizzazione Mondiale della Sanità stima che la demenza colpisca attualmente circa 47 milioni di persone in tutto il mondo, e nel 2050 questo numero dovrebbe essere triplicato. La demenza non è un fenomeno normale dell'invecchiamento, ma piuttosto un termine generico che indica malattie e disturbi che provocano un progressivo declino della memoria, del funzionamento esecutivo e della capacità di completare in modo indipendente le attività quotidiane. Il morbo di Alzheimer (MA) è una di queste malattie neurodegenerative progressive che ha alcune caratteristiche uniche:

  1. Il MA ha due marcatori neuropatologici specifici: placche di amiloide-beta e grovigli neurofibrillari di tau.
  2. Il MA si presenta in due modi principali:
    • Familiare, ad esordio precoce (a circa 40 anni); è geneticamente ereditabile e comprende <1% dei casi totali di MA.
    • Sporadico, a esordio tardivo (dopo i 65 anni); le persone con una forma specifica del gene dell'apolipoproteina ApoE (la ε4) hanno un rischio più elevato.

2/3 dei casi diagnosticati sono donne.

Mentre né le differenze sessuali nello stato genetico ApoE né l'aumento della longevità femminile rendono pienamente conto del fatto che le donne sono influenzate in modo sproporzionato dal MA, un'interazione di questi fattori con la perdita di estrogeni e progesterone in menopausa può aiutare a spiegare l'aumento di suscettibilità al MA con l'invecchiamento (8).

La ricerca della Mayo Clinic ha che mostrato l'ovariectomia, prima della menopausa naturale e senza la successiva terapia ormonale, aumenta il rischio relativo di sviluppare MA. È interessante notare che le donne che hanno assunto la terapia ormonale contenente estrogeni dopo l'ovariectomia fino ai 50 anni non avevano un aumento del rischio di sviluppare il MA, indicando un ruolo neuroprotettivo degli estrogeni. Purtroppo, altri grandi studi clinici hanno concluso che la terapia ormonale può effettivamente aumentare il rischio di demenza, il che aggiunge complessità alla comprensione delle qualità neuroprotettive degli ormoni ovarici (9).


Torniamo all'ippocampo: è fondamentale per l'apprendimento e la memoria e pieno di recettori degli estrogeni e del progesterone. Questa struttura cerebrale è una di quelle colpite più gravemente dal MA. Modelli animali transgenici di MA (geni umani inseriti nel loro DNA), suggeriscono che l'ovariectomia può cambiare fisicamente il cervello esacerbando il carico di placche di amiloide-beta nell'ippocampo (come il MA). Il trattamento con estrogeni può migliorare questo.

Tuttavia, altri laboratori non segnalano alcun cambiamento nella patologia di tipo MA dopo la rimozione dell'ovaio o il trattamento con estrogeni e / o nessun miglioramento cognitivo dopo la somministrazione di ormoni. Come tale, la perdita e la sostituzione dell'estrogeno non ha ancora un effetto causale comprovato sullo sviluppo e sulla progressione della patologia di MA, ma interagisce chiaramente con i fattori che contribuiscono allo sviluppo di MA, come l'infiammazione e le alterazioni cerebrovascolari, e quindi è ancora un'area significativa di interesse di ricerca.

La "finestra di opportunità" proposta per i benefici della terapia ormonale avrà probabilmente anche un ruolo significativo nella comprensione delle complesse relazioni tra menopausa, invecchiamento, cervello e malattie neurodegenerative.

E' chiaro che gli effetti di estrogeni e progesterone vanno oltre le gonadi. Dato che le donne vivono più a lungo, scienziati come la dott.ssa Heather Bimonte-Nelson e colleghi del Neuroscience of Memory and Aging Laboratory dell'Arizona State University si stanno sforzando di scoprire nuovi modi per promuovere un invecchiamento cerebrale sano e mantenere un'alta qualità della vita.

 

 

 


Fonte: Neil Farber MD/PhD (professore aggiunto di psicologia alla Arizona State University) e Stephanie Koebele (dottoranda del laboratorio di neuroscienza del Dr. Heather Bimonte-Nelson, Dipartimento di Psicologia dell'Arizona State University).

Pubblicato su Psychology Today (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Referenze:

  1. Bimonte HA, Denenberg VH. Estradiol facilitates performance as working memory load increases. Psychoneuroendocrinology. 1999;24(2):161-173.
  2. Prakapenka AV, Hiroi R, Quihuis AM, Carson CC, Patel S, Berns-Leone C, Fox C, Sirianni RW, Bimonte-Nelson HA. Contrasting effects of individual versus combined estrogen and progestogen regimens as working memory load increases in middle-aged ovariectomized rats: one plus one does not equal two. Neurobiol Aging. 2018;64:1-14.
  3. Koebele SV, Mennenga SE, Hiroi R, Quihuis AM, Hewitt LT, Poisson ML, George C, Mayer LP, Dyer CA, Aiken LS, Demers LM, Carson C, Bimonte-Nelson HA. Cognitive changes across the menopause transition: A longitudinal evaluation of the impact of age and ovarian status on spatial memory. Horm Behav. 2017;87:96-114.
  4. Acosta JI, Mayer LP, Braden BB, Nonnenmacher S, Mennenga SE, Bimonte-Nelson HA. The cognitive effects of conjugated equine estrogens depend on whether menopause etiology is transitional or surgical. Endocrinology. 2010;151(8):3795-3804.
  5. Hiroi R, Weyrich G, Koebele SV, Mennenga SE, Talboom JS, Hewitt LT, Lavery CN, Mendoza P, Jordan A, Bimonte-Nelson HA. Benefits of hormone therapy estrogens depend on estrogen type: 17beta-estradiol and conjugated equine estrogens have differential effects on cognitive, anxiety-like, and depressive-like behaviors and increase tryptophan hydroxylase-2 mRNA levels in dorsal. Front Neurosci. 2016;10(DEC):1-20. 
  6. Engler-Chiurazzi EB, Brown CM, Povroznik JM, Simpkins JW. Estrogens as neuroprotectants: Estrogenic actions in the context of cognitive aging and brain injury. Prog Neurobiol. 2016.
  7. Singh M, Su C. Progesterone-induced neuroprotection: Factors that may predict therapeutic efficacy. Brain Res. 2013;1514:98-106. 
  8. Riedel BC, Thompson PM, Brinton RD. Age, APOE and Sex: Triad of Risk of Alzheimer’s Disease. J Steroid Biochem Mol Biol. 2016;160:134-147. 
  9. Rocca WA, Grossardt BR, Shuster LT. Oophorectomy, menopause, estrogen treatment, and cognitive aging: Clinical evidence for a window of opportunity. Brain Res. 2011;1379:188-198.

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