Nello sviluppo di farmaci per l'Alzheimer, ad ogni nuovo trattamento che punta l'amiloide corrisponde un danno.
Per esempio, gli anticorpi che attaccano il peptide amiloide-β (Aβ) producono infiammazione nel cervello in alcuni pazienti. Gli inibitori della secretasi gamma tendono a produrre effetti dannosi interagendo con il Notch, un percorso importante per la segnalazione cellulare.
Gli inibitori della secretasi beta 1 (BACE1) sono un nuovo e promettente obiettivo per l'Alzheimer. Inibendo il BACE1 si limita la produzione di Aβ, rallentando quindi la produzione di fibrille e placche neurotossiche.
"Poiché attualmente ci sono diversi inibitori BACE1 in corso di valutazione in esperimenti di fase 3 clinica, per il trattamento dell'Alzheimer, è di grande importanza individuare i potenziali effetti collaterali, per garantire un esito clinico positivo", ha detto il dottor Jochen Herms, professore di ricerca traslazionale sul cervello alla Ludwig-Maximilians-Universität di Monaco di Baviera.
Lui e il suo team hanno ora raccolto i dati per esplorare l'impatto di lungo termine dell'inibizione della BACE1 sulle dinamiche delle spine dendritiche, sulle funzioni sinaptiche, e sulle prestazioni cognitive di topi adulti. Il loro lavoro è pubblicato nel numero corrente di Biological Psychiatry.
Essi hanno scoperto che l'inibizione farmacologica della BACE1 riduce le dinamiche delle spine dendritiche, riduce la neurotrasmissione, e altera la cognizione. È importante sottolineare, tuttavia, che questi effetti dirompenti dipendono dalla dose.
Il Dr. Herms ha spiegato: "Il nostro studio dimostra che l'inibizione moderata di BACE1 potrebbe essere terapeuticamente efficace senza evidenti segni di danni alla salute. Al contrario, abbiamo scoperto che una forte inibizione della BACE1 nei topi causa alterazioni sinaptiche strutturali e funzionali con il deterioramento della prestazione cognitiva".
Il Dr. John Krystal, direttore di Biological Psychiatry, ha commentato: "L'Alzheimer pone un onere così terribile sugli individui, sulle famiglie e sulla società che se gli inibitori della BACE1 producono effetti benefici sul decorso di questa malattia, è valso la pena cercare di capire e aggirare questo nuovo rischio".
In effetti, l'efficacia clinica degli inibitori BACE1 rimane sconosciuta fino al completamento degli studi di fase 3 attualmente in corso. Nel frattempo, questi risultati suggeriscono che è necessario un attento dosaggio degli inibitori della BACE1 per evitare potenziali effetti negativi. Gli autori sollecitano la massima cautela nel dosaggio dei farmaci che puntano la BACE1 per acquisire una finestra terapeutica che bilanci sicurezza ed efficacia.
Fonte: Elsevier (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Severin Filser, Saak V. Ovsepian, Mercè Masana, Lidia Blazquez‐Llorca, Anders Brandt Elvang, Christiane Volbracht, Marianne B. Müller, Christian K.E. Jung, Jochen Herms. Pharmacological Inhibition of BACE1 Impairs Synaptic Plasticity and Cognitive Functions. Biological Psychiatry, 2015; 77 (8): 729 DOI: 10.1016/j.biopsych.2014.10.013
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