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Secondo due nuovi grandi studi, la semaglutide, il farmaco dietro i farmaci dimagranti di successo Ozempic e Wegovy, non rallenta il declino cognitivo nelle persone con morbo di Alzheimer (MA) in stadio iniziale. I risultati chiudono la porta, per ora, alla speranza che un trattamento per il diabete e l’obesità possa aiutare anche a proteggere il cervello.

Gli studi Evoke ed Evoke+ hanno monitorato per due anni quasi 3.800 persone tra 55 e 85 anni di età con deterioramento cognitivo lieve o MA precoce. Coloro che assumevano semaglutide ogni giorno non hanno ottenuto risultati migliori nei test di memoria, capacità di pensiero o funzionamento quotidiano rispetto a quelli trattati con un placebo. Il farmaco usato era Rybelsus, una versione orale del semaglutide, normalmente prescritto per il diabete di tipo 2. Contiene lo stesso principio attivo di Ozempic e Wegovy.

Gli scienziati avevano motivo di sperare: precedenti lavori di laboratorio e studi su persone con diabete suggerivano che il semaglutide potesse offrire molteplici vie per proteggere il cervello, dal calmare l’infiammazione all’aiutare i neuroni a funzionare in modo più efficiente. Quei primi indizi non hanno retto nei pazienti. Nonostante i cambiamenti incoraggianti in alcuni marcatori biologici della malattia, il farmaco non è riuscito a rallentare il declino cognitivo complessivo.

Gli esperimenti erano globali, randomizzati e controllati con placebo, il metodo di riferimento per testare i farmaci sulle persone. Il test principale usato è stato il Clinical Dementia Rating Sum of Boxes, un punteggio che riflette sia la capacità di pensiero sia il modo in cui la persona gestisce le attività quotidiane. I ricercatori hanno anche controllato la memoria, il comportamento e i livelli delle proteine ​​correlate al MA nel liquido cerebrospinale. Anche se alcuni marcatori biologici sono migliorati leggermente nelle persone che assumevano il farmaco, il loro declino complessivo non è stato diverso da quello dei soggetti trattati con placebo.

Gli scienziati erano entusiasti dei farmaci GLP-1 come il semaglutide perché sembravano contrastare diversi processi coinvolti nel MA. Studi sugli animali avevano dimostrato che potevano ridurre l’infiammazione, migliorare il modo in cui il cervello risponde all’insulina, supportare le 'centrali energetiche' (i mitocondri) delle cellule e limitare l’accumulo di placche amiloidi e grovigli di tau. Studi osservazionali condotti su persone con diabete hanno addirittura suggerito che quelli trattati con farmaci GLP-1 declinavano più lentamente.

Il GLP-1 è un ormone rilasciato dopo aver mangiato, che aiuta a regolare lo zucchero nel sangue. Il semaglutide lo imita, inducendo il rilascio di insulina, calmando i segnali di fame e rallentando la digestione. Nel cervello, il semaglutide attiva i recettori del GLP-1 sui neuroni e sulle cellule di supporto, attenuando l’infiammazione, proteggendo le cellule dai danni e aiutandole a gestire l’energia e il metabolismo. Esperimenti di laboratorio hanno anche dimostrato che può ridurre l’accumulo di amiloide e tau. Questi effetti sovrapposti hanno fatto sembrare il semaglutide un forte candidato per il MA, ma la biologia del cervello spesso si comporta in modo molto diverso nei pazienti reali rispetto a quanto avviene in una capsula di Petri o nei topi.

Perché potrebbe aver fallito

I risultati negativi possono avere diverse spiegazioni. Il trattamento potrebbe essere arrivato troppo tardi, poiché i farmaci che proteggono le cellule cerebrali potrebbero funzionare meglio prima che compaiano i sintomi. Il MA è una malattia complicata e agire solo sull’infiammazione o sul metabolismo potrebbe non essere sufficiente una volta che l’amiloide e la tau si sono già accumulate. Inoltre, i cambiamenti nei marcatori ematici della malattia non sempre portano a miglioramenti nel mondo reale che i pazienti o le famiglie possono notare, soprattutto in soli due anni.

La sicurezza del farmaco sembrava simile a quanto già visto quando veniva usato per il diabete o per la perdita di peso. Ma senza alcun segno di beneficio, la Novo Nordisk sta abbandonando i piani per prolungare lo studio per un altro anno. I risultati completi saranno condivisi alle conferenze sul MA nel 2026, dando ai ricercatori la possibilità di approfondire sottogruppi e ulteriori risultati che non sono ancora stati rilasciati. I risultati principali forniscono la risposta principale ma lasciano poco chiari molti dettagli. I ricercatori vorranno vedere se gruppi più piccoli di pazienti hanno reagito in modo diverso, quanto costanti sono stati i cambiamenti biologici e se qualcuno dei test cognitivi aggiuntivi ha mostrato piccoli effetti.

Per ora il messaggio è chiaro: la biologia promettente non garantisce un trattamento efficace. Il semaglutide influenza i processi legati al MA, ma questi studi suggeriscono che non rallenta i sintomi una volta che insorgono. Per le famiglie che sperano nel progresso, questo è un altro promemoria di quanto sia difficile trasformare le promesse sperimentali in vantaggi concreti. La notizia ha avuto immediate ricadute finanziarie. Il prezzo delle azioni di Novo Nordisk è crollato bruscamente, riflettendo quante aspettative si erano costruite attorno a una potenziale svolta.

I risultati potrebbero anche influenzare il modo in cui le aziende farmaceutiche affronteranno le sperimentazioni future di farmaci per la perdita di peso e il diabete per le malattie del cervello. Per ora, però, sembra improbabile che il semaglutide diventi un trattamento per il MA. I ricercatori dovranno esplorare altre strategie per vedere se i meccanismi osservati nelle cellule e nei topi potranno mai tradursi in benefici cognitivi significativi.