In questo suo ultimo aggiornamento clinico, Gary Culliton esamina i recenti sviluppi nel campo dell'Alzheimer (AD), comprese le indagini sui fattori di rischio di instabilità neuro-cardiovascolare che possono aumentare la vulnerabilità alla malattia.
Diagnosi più affidabili in prospettiva, in una fase più precoce, con l'utilizzo crescente di esami più specifici per deficit di memoria episodica, scansioni funzionali del cervello e (negli anni a venire) dei marcatori del liquido cerebrospinale (CSF).
Non è più comune la diagnosi probabile di AD successiva a un esame clinico e l'assumere una storia, solo sulla base del fatto che non vi è alcuna prova di qualsiasi altra cosa. Spesso può essere difficile distinguere tra AD molto precoce e normale declino della memoria associato all'età. Ciò vale in particolare per le persone che sono clinicamente malate, depresse o ansiose. Le persone in cura possono avere lievi deficit cognitivi.
Non c'è test assolutamente specifico, a parte l'esame del tessuto cerebrale postmortem. Un certo numero di test sono molto utili, comunque. "Le prestazioni nei particolari test di memoria - che misurano la memoria episodica o il ricordo ritardato - sono utili, in quanto sono altamente sensibili per la diagnosi precoce dell'AD", ha detto il prof Brian Lawlor, Psichiatra Consulente dell'Anzianità all'ospedale St James.
I cambiamenti strutturali sulla risonanza magnetica posson essere indicatori utili. La patologia dell'Alzheimer, coinvolgendo placche e grovigli, può essere vista solo al microscopio. Tuttavia, si può vedere il ritiro o l'atrofia in aree specifiche del cervello. Il ritiro nel lobo temporale mediale e dell'ippocampo, con deficit di memoria episodica, aumentano la probabilità che le carenze della memoria dell'individuo possano riflettere l'AD.
Il miglior test per la visualizzazione funzionale del cervello è una scansione PET. Viene esaminata la zona parieto-temporale della corteccia - diminuzioni focali o localizzate nel metabolismo del cervello qui sono indicative del processo di Alzheimer. La PET è costosa e non sempre è possibile farla.
Altri test sono usati abitualmente in altri centri, anche se non qui in Irlanda. Sono misurati i livelli delle proteine del fluido spinale: tau iperfosforilata (P-tau) e beta amiloide (Aß42). Questi riflettono la patologia cerebrale di AD. Bassi livelli di Aß42 e livelli elevati di P-tau sono a favore di una diagnosi di Alzheimer. Questi test di CSF sono destinati a diventare più comuni in futuro.
Agenti non modificanti la malattia che ritardano l'insorgenza o ne rallentano la progressione sono disponibili per l'AD. Ci sono trattamenti sintomatici. Inibitori della colinesterasi come donepezil, rivastigmina e galantamina sono stati ampiamente testati. Così come la memantina. Sono dati consigli generale di stile di vita.
La ricerca traslazionale ha esaminato lo sviluppo di marcatori precoci della malattia - in particolare, i marcatori che hanno dimostrato una particolare modifica o risposta ad un trattamento per il miglioramento cognitivo. Tali marcatori indicherebbero precocemente che un trattamento avrebbe un qualche beneficio in termini di cognizione nelle persone affette da Alzheimer. I ricercatori sul programma traslazionale operano sul presupposto che se potesse essere generato un simile segnale di risposta dal cervello, il farmaco in questione avrebbe più probabilità di essere efficace.
Gli studi sui farmaci cercano principalmente benefici sintomatici. Gli inibitori della colinesterasi e i farmaci che agiscono su altri sistemi sono un obiettivo principale. Si è suggerito che alcuni farmaci - per la pressione, per esempio - possono avere un beneficio sulla cognizione, sia cambiando l'amiloide che migliorando il flusso di sangue. "Molti altri farmaci potrebbero avere un beneficio in AD, ma non sono stati testati. Una delle difficoltà con l'AD è che ci vuole tanto tempo per sapere se un farmaco funziona", ha detto il prof Lawlor. E' quindi importante scegliere trattamenti che possono essere di beneficio. Uno studio ha esaminato il donepezil, di cui sono noti gli effetti. "Sappiamo che il farmaco funziona da un punto di vista sintomatico. Abbiamo voluto vedere se era possibile sviluppare un indicatore che mostrasse una particolare risposta positiva con il donepezil", ha detto il prof Lawlor. "Tale indicatore può essere utilizzato per valutare altri trattamenti".
Il gruppo di ricerca del Prof Lawlor all'ospedale St. James sta cercando di capire se i pazienti che hanno fattori di rischio di instabilità neuro-cardiovascolare (come la pressione sanguigna più bassa quando sono in piedi), possano avere più probabilità di progredire all'AD rispetto a coloro che non hanno questa condizione. Ci sono elementi di geriatria e psichiatria, oltre alla ricerca di base. Lo studio di cinque anni finanziato dall'Health Research Board ha coinvolto anche il Prof. Rose Anne Kenny e il Prof. Michael Rowan sta facendo un lavoro simile su animali. Lo studio è giunto al terzo anno.
Ci può anche essere un elemento cardiovascolare nella condizione. Tra coloro che sviluppano AD a tarda insorgenza, ben pochi hanno un cervello libero da patologia vascolare. Un ictus o una serie di piccoli ictus possono scoprire l'AD. Con l'invecchiamento, la riserva cerebrale diminuisce; ognuno sviluppa qualche patologia vascolare e qualche patologia di Alzheimer. Uno studio fatto su delle suore ha dimostrato che quelle con malattia vascolare cerebrale o ictus, avevano più probabilità di sviluppare AD clinicamente. "La malattia vascolare o l'ictus diminuiscono la riserva cerebrale, per cui la patologia di Alzheimer diventa più rilevante", ha detto il prof Lawlor. "L'AD può iniziare a mostrarsi due o tre anni prima di quanto lo avrebbe fatto".
Dal punto di vista dell'instabilità neuro-cardiovascolare, la teoria è che nelle persone che sviluppano demenza tardi nella vita, questa è causata da un misto di Alzheimer e patologia vascolare.
Se ci sono piccoli, ripetuti episodi di ipertensione o ipotensione, questo diminuisce la riserva cerebrale. Questo può causare la conversione del decadimento cognitivo lieve in AD o la progressione dell'AD. Se questi fattori sono controllati, potrebbe essere possibile stabilizzare la condizione per un po'.
Focalizzarsi sui farmaci più specifici - La maggior parte del lavoro svolto dal dottor Justin McCarthy, Docente di Biochimica all'University College di Cork, è stata incentrata sul complesso presenilina e proteasi gamma-secretasi. L'obiettivo è quello di scoprire come questo viene regolato. Si tratta di un complesso enzimatico multi-proteina, importante non solo nell'Alzheimer, ma anche nella regolazione del sistema immunitario e nelle funzioni gastro-intestinali.
Quando gli inibitori in piccole molecole sono stati prodotti inizialmente per la proteasi gamma-secretasi, questi hanno mostrato grande disponibilità orale e farmacocinetica in modelli di roditori dell'Alzheimer. Comunque ci sono poche informazioni su come funzionano questi farmaci in termini cognitivi negli esseri umani. Questo enzima è coinvolto in tutta una serie di altre funzioni biologiche.
L'attenzione si è spostata ora allo sviluppo di inibitori specifici dello substrato. C'è la possibilità di sviluppare un farmaco più selettivo, se si identifica un inibitore che blocca selettivamente la scissione della proteina precursore dell'amiloide (APP) in AD, e non inibisce la scissione di alcuni degli altri substrati. Un sacco di lavoro di progettazione è stato fatto in questo settore.
Uno degli studi del Dott. McCarthy sugli inibitori del substrato specifico per l'AD e la neuro-infiammazione è finanziato congiuntamente dalla Science Foundation Ireland e dalla Johnson & Johnson. Circa 10 composti sono in fase di test, studi in vivo sono stati condotti in modelli transgenici di AD. Questi composti sono stati selezionati tra un certo numero di substrati gamma-secretasi, per restringere il campo. Alcuni nuovi substrati sono importanti nella regolazione del sistema immunitario.
Studi pilota dovrebbero essere completati in sei mesi. Il focus è su l'AD e la neuro-infiammazione. Questi inibitori sono potenziali modulatori della generazione di amiloide e anche potenziali modulatori della risposta immunitaria infiammatoria associata all'AD. Alcuni dei composti più promettenti in sviluppo sono terapie monoclonali.
Prodotti terapeutici a base di anticorpi sono in studi di Fase II. In alcuni primi studi, si sono visti inversioni di alcune patologie AD. "Se si è in grado di rimuovere la placca, in definitiva, si può avere il tempo e la possibilità di riparare e sostituire i tessuti danneggiati", ha detto il Dr McCarthy. Una volta che sono identificati i composti principali, il team si unirà a chimici medici dell'UCC. L'obiettivo è quello di modificare strutture composte, così che diventino ancora più selettive in termini di inibizione della scissione di alcuni substrati. Questi possono quindi essere testati su saggi cellulari nei laboratori di scienze biologiche.
La visualizzazione per scansioni e la ricerca di marcatori
L'Alzheimer ha patologie cerebrali microscopiche ben definite, come le placche amiloidi, che rappresentano un punto di riferimento per le indagini. Le placche amiloidi sono costituite da un frammento di piccola proteina chiamata peptide b-amiloide (Ab) che deriva dalla proteina precursore dell'amiloide (APP). Rare mutazioni nel gene dell'APP sono cause ereditarie dell'Alzheimer. Si pensa in generale che anomalie nella lavorazione dell'APP e nella produzione di Ab sono eventi molecolari centrali nell'Alzheimer.
Per aiutarci a comprendere ulteriormente l'AD, sono state individuate diverse nuove proteine che interagiscono con l'APP. Una di queste si chiama X11B. "Topi transgenici con X11A o X11B sovra-espressi erano normali e simili a cuccioli di tipo selvaggio", ha affermato il consulente psichiatra professor Declan McLoughlin, TCD. "Questi sono stati poi incrociati con un modello di topo transgenico di AD [che sviluppa placche amiloidi nel cervello e problemi di memoria associati]". La sovra-espressione di X11A e X11B ha portato alla riduzione dei livelli di Ab nel cervello di questi animali nell'anzianità (12 mesi, abbastanza vecchio per un topo). Ciò ha comportato un miglioramento della funzionalità delle cellule nervose nel cervello (misurata attraverso studi di elettrofisiologia). Anche un miglioramento della memoria è stata osservata nei test comportamentali sugli animali.
Il gruppo del Prof McLoughlin ha scoperto che l'X11B riduce in modo significativo l'Ab e le placche amiloidi nel cervello dei topi di Alzheimer. Più importante, recentemente è stato dimostrato che questi cambiamenti biochimici sono associati a importanti miglioramenti sia nella funzione delle cellule nervose che nella perdita di memoria, un sintomo chiave della demenza. Quindi, le proteine X11 possono essere utili bersagli terapeutici per l'Alzheimer e il lavoro attuale è affrontare la questione.
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