Ricerche

Il composto LSL60101, un legante specifico dei recettori I2-IR nel cervello, potrebbe far luce sullo sviluppo di strategie future contro il morbo di Alzheimer (MA). Questo indicano recenti studi del gruppo di ricerca sulla chimica medicinale e sulla farmacologia delle malattie neurodegenerative dell'Università di Barcellona, ​​pubblicati sulle riviste European Journal of Medicinal Chemistry e British Journal Pharmacology.

Negli studi condotti con i topi, l'LSL60101 ha migliorato il deficit cognitivo e i biomarcatori relativi alla malattia in questi modelli animali.

1. Recettori I2 imidazoline come bersagli nella lotta al MA

Il MA è una malattia neurodegenerativa ancora senza una cura. Nonostante gli sforzi compiuti dalla comunità scientifica internazionale, molte iniziative nella chimica medica per trovare farmaci futuri per il trattamento hanno fallito e si è postulato che questa situazione potrebbe essere dovuta alla selezione di obiettivi terapeutici inadatti. Pertanto, è decisivo affrontare la lotta al MA da prospettive che aiutano a modellare nuovi obiettivi terapeutici dal lato dell'innovazione nella ricerca biomedica.

La ricerca pubblicata nell'European Journal of Medicinal Chemistry descrive la sintesi di una nuova famiglia di composti con elevata affinità e selettività per i recettori I2 imidazoline, che sono alterati nel cervello dei pazienti con MA. Il percorso di sintesi dei composti, che è efficiente ed economico, consentirebbe di applicare diverse modifiche strutturali per accedere a una serie notevole di composti di interesse farmaceutico.

La nuova famiglia di leganti del recettore I2-IR è formata da composti con diverse caratteristiche strutturali. In particolare, l'interazione tra un composto rappresentativo (LSL60101 o garsevil) e i recettori I2 imidazoline migliora il deficit cognitivo nei topi modello con neurodegenerazione e MA.

Questo composto, descritto per la prima volta nella letteratura scientifica nel 1995 come legante specifico del recettore I2-IR, emerge per le sue proprietà negli studi preclinici di farmacocinetica, metabolismo e tossicità e presenta un'elevata affinità e selettività riguardo a questi recettori nel cervello umano.

La funzione dei recettori I2-IR in condizioni fisiologiche è tuttora sconosciuta. Tuttavia, i ricercatori sanno che questi sono alterati in alcune malattie neurodegenerative come il MA o il Parkinson. Inoltre, la bibliografia scientifica presenta studi con leganti di questi recettori come marcatori del progresso del MA.

"Oltre a combattere la formazione di placche di amiloide-beta o di grovigli neurofibrillari, l'azione sui meccanismi di neuroinfiammazione potrebbe essere una strategia terapeutica adeguata per fermare la progressione di una malattia così complessa come il MA", nota la prof.ssa Carmen Escolano della Facoltà di Farmacia e Scienze alimentari e dell'Istituto di Biomedicina dell'UB.

2. LSL60101 oppure donepezil: il futuro di una terapia combinata

Secondo la ricerca pubblicata sul British Journal Pharmacology, gli effetti dell'LSL60101 sugli animali da laboratorio si dimostrano benefici rispetto a quelli del donepezil, uno dei farmaci più commercializzati per i trattamenti di MA.

Nei topi modello di MA "il nuovo composto ha generato cambiamenti nei marcatori di stress ossidativo e nei produttori di neuroinfiammazione, una delle principali disfunzioni presenti nella maggior parte delle malattie neurodegenerative. In particolare, l'LSL60101 ha ridotto il numero di placche di amiloide-beta e i livelli di questa proteina alterata nel cervello degli animali trattati. In parallelo, ha ridotto la fosforilazione della proteina tau, un altro importante biomarcatore della progressione delle malattie", afferma la prof.ssa Mercè Pallàs della Facoltà di Farmacia e Scienze alimentari e dell'Istituto di Neuroscienze dell'UB.

I risultati potrebbero essere spiegati dai diversi meccanismi di azione dell'LSL60101 e del donepezil. Il donepezil aumenta i livelli di acetilcolina, un neurotrasmettitore collegato alla memoria e alle capacità cognitive, perché inibisce l'enzima responsabile del suo degrado (acetilcolinesterasi).

Al contrario, l'LSL60101 è descritto come un legante del recettore I2 imidazoline, che è aumentato nel cervello delle persone con demenza. Tutto punta al fatto che l'interazione di questo farmaco con il suo recettore è coinvolto nella generazione di molecole proinfiammatorie che aumenterebbero la neuroinfiammazione continua nella malattia. Pertanto, i leganti I2 contribuiscono a ridurre l'infiammazione e quindi, a rallentare la progressione della malattia.

Entrambi i composti erano efficienti nel recupero del danno cognitivo, ma uno degli obiettivi dello studio era capire se la combinazione potrebbe migliorare il successo del trattamento.

"I risultati mostrano che la terapia combinata LSL60101-donepezil è più efficiente in alcuni biomarcatori della malattia. Pertanto, è possibile che, con la combinazione della dose idonea, potremmo raggiungere un effetto additivo o addirittura sinergico", notano i ricercatori.

Nuove ricerche saranno decisive per concentrarsi sulla relazione tra recettori i2 imidazoline e MA, e altre malattie, e dare impulso alla progettazione di nuove strategie terapeutiche basate sull'uso di nuovi leganti I2-IR selettivi per modulare i recettori alterati nelle patologie neurodegenerative.