Ricerche

Dal momento della scoperta del morbo di Alzheimer (MA) di oltre un secolo fa, al centro del palcoscenico sono rimasti due tratti distintivi della malattia devastante.

Il primo, le placche amiloidi, sono accumuli densi di proteine ​​amiloide mal ripiegate, posizionate negli spazi tra le cellule nervose. La maggior parte degli sforzi per fermare l'avanzata del  MA ha puntato queste placche, ma finora tutti hanno incontrato un fallimento desolante. Il secondo tratto classico aveva ottenuto fino a poco tempo fa meno attenzione. Consiste di formazioni simili a stringhe all'interno del corpo dei neuroni, note come grovigli neurofibrillari, prodotti da un'altra proteina cruciale: la tau.

Con un nuovo studio, ricercatori del Banner Neurodegenerative Disease Center dell'Arizona State University e i loro colleghi, hanno indagato su questi grovigli del cervello, una patologia caratteristica non solo del MA, ma anche di altre condizioni neurodegenerative. La ricerca si è concentrata in una particolare proteina chiamata Rbbp7, la cui disregolazione appare collegata alla formazione finale dei grovigli di proteine ​​tau e alla morte dilagante di cellule associata al MA e ad altre malattie neurodegenerative.

"Abbiamo avuto il sospetto che questa proteina fosse coinvolta nel MA, in particolare perché sappiamo che è più carente nel tessuto cerebrale di MA post-mortem, rispetto al cervello normale", afferma Nikhil Dave, primo autore del nuovo studio.

La ricerca mostra una correlazione tra livelli ridotti di Rbbp7 e una maggiore formazione di grovigli, di perdita neuronale conseguente e di riduzione del peso cerebrale nei malati di MA. È intrigante che la perdita cellulare e la formazione di grovigli siano state invertite nei topi transgenici i cui livelli di Rbbp7 sono stati ripristinati ai livelli di base.

I risultati dello studio, pubblicato su Acta Neuropatologica, aprono una nuova strada di ricerca che potrebbe aiutare a sviluppare trattamenti efficaci per il MA, insieme a una vasta gamma di afflizioni correlate alla tau, chiamate collettivamente taupatie, che includono la malattia di Pick, la demenza frontotemporale e le lesioni cerebrali.

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Una funzione della Rbbp7 è regolare l'espressione genica. Lo fa alterando l'interazione del DNA con proteine chiamate istoni, che il DNA avvolge come un filo di cucito intorno a una bobina. Quando il filo del DNA è avvolto in modo lento attorno alla bobina dell'istone, il macchinario delle cellule può leggere il messaggio DNA esposto e trascriverlo nel mRNA, e poi tradurlo in proteine. Però se il filo del DNA è avvolto strettamente attorno all'istone, i geni del DNA sono nascosti dalla vista e la trascrizione è bloccata, parzialmente o interamente, riducendo così o disabilitando l'espressione delle proteine.

I ricercatori hanno osservato che quando i livelli di Rbbp7 sono ridotti, aumenta il livello di un'altra proteina chiamata p300, causando una modifica post-traslazionale della proteina tau, definita acetilazione. L'effetto è distacco delle proteine tau dalle strutture cellulari chiamate microtubuli, che di norma sono tenute insieme dalla tau. La tau distaccata è quindi libera di accumularsi all'interno dei neuroni, formando alla fine i grovigli caratteristici del MA.

L'acetilazione della tau causata da carenza di Rbbp7 provoca una fosforilazione maggiore della tau, promuovendo ulteriormente la formazione di grovigli e la successiva perdita neuronale nel cervello. Nel nuovo studio, i topi transgenici con la patologia tau mostravano un riduzione dei livelli di Rbbp7 e l'aumento della perdita neuronale. Il ripristino della Rbbp7 ai livelli normali nei topi ha invertito queste patologie, anche se sono rimasti i deficit cognitivi.

Ramon Velazquez, l'autore senior del nuovo studio, ipotizza che il motivo sia che lo studio ha puntato solo una piccola sotto-regione dell'ippocampo, mentre altre aree cerebrali associate alla cognizione ancora interessate alla formazione di grovigli:

"Abbiamo in programma di esaminare l'effetto globale della sovra-espressione di Rbbp7 nella nostra ricerca futura per vedere se possiamo ripristinare l'apprendimento, la memoria e altre sfaccettature della cognizione".

Luce alla fine del tunnel?

Le associazioni delineate nello studio tra i livelli di Rbbp7 e la formazione di grovigli tau, la morte cellulare e la perdita della funzione cognitiva nel cervello sono avvincenti. I risultati suggeriscono che la Rbbp7 potrebbe essere un obiettivo attraente per nuovi farmaci e per terapie efficaci per il MA e altre afflizioni associate alla tau. Trattamenti basati su studi di questo tipo potrebbero essere pronti per la sperimentazione clinica entro i prossimi cinque anni.

Ciononostante, gli autori sottolineano che in questi processi complessi probabilmente sono coinvolti altri giocatori molecolari. Negli studi futuri, i ricercatori pianificano di eseguire un esteso sondaggio imparziale delle interazioni proteiche, dei percorsi di trascrizione dal DNA al mRNA e delle modifiche epigenetiche che possono portare alla malattia neurodegenerativa.