Ricerche

I farmaci sperimentali per il morbo di Alzheimer (MA) si sono dimostrati inefficaci nel rallentare il declino della memoria e del pensiero, lasciando gli scienziati alla ricerca delle spiegazioni. Ma una nuova ricerca sui topi, guidata da ricercatori della Washington University di St. Louis, ha dimostrato che alcune terapie sperimentali per il MA sono più efficaci se abbinate a un trattamento orientato a migliorare il drenaggio dei fluidi - e dei detriti - dal cervello.

I risultati, pubblicati il ​​28 aprile su Nature, suggeriscono che il sistema di drenaggio del cervello - noto come sistema linfatico meningeale - ha un ruolo fondamentale, ma sottovalutato, nella malattia neurodegenerativa, e che riparare i canali difettosi di drenaggio potrebbe essere cruciale per sbloccare il potenziale di alcune terapie per il MA.

"I [vasi] linfatici sono un lavandino", ha detto il coautore senior Jonathan Kipnis PhD, professore illustre di patologia e immunologia e ricercatore BJC. "Il MA e le altre malattie neurodegenerative, come il Parkinson e la demenza frontotemporale, sono caratterizzate dall'aggregazione di proteine ​​nel cervello. Se rompi questi aggregati, ma non hai modo di sbarazzarti dei detriti perché il tuo lavandino è intasato, non hai ottenuto molto. Devi sbloccare il lavandino per risolvere davvero il problema".

Le placche appiccicose della proteina amiloide iniziano a formarsi nel cervello delle persone con MA due decenni o più prima che siano evidenti sintomi, come la dimenticanza e la confusione. Per anni, gli scienziati hanno cercato di trattare il MA sviluppando terapie che eliminano tali placche, ma hanno avuto un successo molto limitato. Uno dei candidati più promettenti, l'aducanumab, si è di recente dimostrato efficace a rallentare il declino cognitivo in uno studio clinico, ma ha fallito in un altro, lasciando sconcertati gli scienziati.

Kipnis, che è anche professore di neurochirurgia, di neurologia e di neuroscienze, ha identificato i canali linfatici meningeali come il sistema di drenaggio del cervello nel 2015. Alcuni anni dopo, nel 2018, ha dimostrato che il danno a quel sistema aumenta l'accumulo di amiloide nei topi.

Egli sospetta che i risultati incoerenti e spesso deludenti dei farmaci anti-amiloide possano essere spiegati dalle differenze nella funzione linfatica tra i pazienti di MA. Ma dimostrare questa ipotesi è stato impegnativo, poiché non ci sono strumenti per misurare direttamente la salute dei canali linfatici meningeali di una persona.

In questo studio, intrapreso in collaborazione con l'azienda bioterapeutica Puretech Health, Kipnis e colleghi hanno preso un approccio indiretto per controllare il sistema di drenaggio nel cervello dei pazienti di MA. Pensando che gli effetti di uno scarico ostruito potessero riversasi sulle microglia, le cellule che puliscono il cervello, i ricercatori hanno cercato le prove di danni linfatici sotto forma di modelli alterati dell'espressione genica microgliale.

Le microglia hanno un ruolo complicato nel MA: sembrano rallentare la crescita delle placche amiloidi all'inizio della malattia, ma peggiorano il danno neurologico in seguito. I ricercatori hanno disabilitato i canali linfatici meningeali di un gruppo di topi geneticamente inclini a formare placche amiloidi, lasciando i canali linfatici funzionali in un altro gruppo di topi per confronto, e hanno analizzato i modelli di geni espressi dalle microglia.

La disfunzione linfatica ha portato le microglia a uno stato più propenso a promuovere la neurodegenerazione. Inoltre, quando il coautore senior Oscar Harari PhD, assistente professore di psichiatria e di genetica, ha confrontato i modelli di espressione genica nelle microglia, tra topi e persone (comprese 53 persone morte con MA e nove morte con cervello sano) le microglia delle persone assomigliavano maggiormente a quelle dei topi con i canali linfatici danneggiati.

"C'era una firma che abbiamo trovato nella microglia dei topi con canali linfatici meningeali rimossi", ha detto Harari. "Quando abbiamo armonizzato i dati microgliali umani e dei topi, abbiamo trovato la stessa firma nei dati umani".

Un altro tipo di cellule, quelle endoteliali che foderano l'interno dei vasi linfatici, ha fornito ulteriori prove dell'importanza del sistema di drenaggio del cervello. Il coautore senior Carlos Cruchaga PhD, professore di psichiatria, genetica e neurologia, ha identificato i geni più espressi nelle cellule endoteliali linfatiche dei topi. Ha scoperto che le variazioni genetiche in molti degli stessi geni sono state collegate al MA nelle persone, suggerendo che i problemi con i canali linfatici potrebbero contribuire alla malattia.

"Alla fine, anche se stiamo osservando tipi specifici di cellule e percorsi, il cervello è un grande organo", ha detto Cruchaga. "Il sistema linfatico è il modo in cui la spazzatura viene pulita dal cervello. Se non funziona, tutto si deteriora. Se inizia a lavorare meglio, allora tutto nel cervello funziona meglio. Penso che questo sia un ottimo esempio di come tutto è collegato, tutto influenza la salute del cervello".

Per scoprire se il rafforzamento della funzione linfatica potrebbe aiutare a trattare il MA, i ricercatori hanno studiato topi geneticamente inclini a sviluppare placche amiloidi e i cui canali linfatici erano compromessi a causa dell'età o di lesioni. Hanno trattato gli animali con le versioni per topi dei farmaci sperimentali per MA aducanumab o BAN2401, insieme al fattore di crescita endoteliale vascolare C, un composto che promuove la crescita di vasi linfatici. La terapia combinata ha ridotto il deposito di amiloide più dei farmaci anti-amiloide da soli.

Il coautore David Holtzman MD, professore e capo del Dipartimento di Neurologia, ha dichiarato:

"Sono usciti diversi anticorpi che sembrano molto efficaci per ridurre i depositi di amiloide negli studi sui topi e ora negli esseri umani. Alcuni ora sembrano anche rallentare il declino cognitivo nelle persone con demenza molto lieve o con lieve deterioramento cognitivo dovuto al MA.

"Tuttavia, gli effetti cognitivi non sono grandi, e uno si chiede se la disfunzione del sistema linfatico meningeale può essere correlata in parte agli effetti un po' limitati attualmente osservati sulla cognizione. Il sistema linfatico meningeo sembra influenzare non solo la progressione del componente amiloide della patologia di MA ma anche la risposta all'immunoterapia.

"Forse la comprensione di questo sistema è una parte di ciò che ha perso il settore dello sviluppo di farmaci di MA, e con maggiore attenzione su di esso, tradurremo meglio alcuni di questi promettenti farmaci candidati in terapie che forniscono benefici significativi alle persone che vivono con questa malattia devastante.