Ricerche

I neuroni non hanno la capacità di replicare il loro DNA, quindi lavorano costantemente per riparare i danni al loro genoma. Ora, un nuovo studio di scienziati del Salk ha scoperto che queste riparazioni non sono casuali, ma si concentrano invece sulla protezione di alcuni 'punti caldi' genetici che sembrano avere un ruolo critico nell'identità e nelle funzioni neurali.

I risultati, pubblicati il 2 aprile 2021 su Science, danno nuove informazioni sulle strutture genetiche coinvolte nell'invecchiamento e nella neurodegenerazione, e potrebbero dare indicazioni per lo sviluppo di potenziali nuove terapie per malattie come l'Alzheimer, il Parkinson e altre demenze legate all'età.

"Questa ricerca mostra per la prima volta che ci sono sezioni del genoma alle quali i neuroni danno la priorità quando devono effettuare riparazioni", afferma il prof. Rusty Gage, presidente del Salk e coautore senior dello studio. "Siamo entusiasti del potenziale che hanno questi risultati per cambiare il modo in cui vediamo molte malattie del sistema nervoso legate all'età e potenzialmente per esplorare la riparazione del DNA come approccio terapeutico".

A differenza di altre cellule, i neuroni generalmente non si auto-sostituiscono nel tempo, rendendoli le cellule viventi più longeve del corpo umano. Questa longevità rende ancora più importante per loro riparare le lesioni nel DNA mentre invecchiano, per mantenerne le funzioni nel corso dei decenni della vita umana. Mentre i neuroni invecchiano, diminuisce la loro capacità di fare queste riparazioni genetiche, potendo così spiegare perché le persone sviluppano malattie neurodegenerative legate all'età come l'Alzheimer e il Parkinson.

Per indagare come i neuroni mantengono la salute del genoma, gli autori dello studio hanno sviluppato una nuova tecnica che hanno chiamato 'Repair-seq'. Il team ha prodotto neuroni da cellule staminali e le ha nutrite con nucleosidi sintetici, molecole che fungono da blocchi di costruzione per il DNA. Questi nucleosidi artificiali sono stati trovati e visualizzati tramite il sequenziamento del DNA, mostrando dove i neuroni li hanno usati per effettuare riparazioni al DNA danneggiato dai normali processi cellulari. Mentre gli scienziati si aspettavano di vedere una certa priorità, sono rimasti sorpresi da quanto erano focalizzati i neuroni per proteggere determinate sezioni del genoma.

"Quello che abbiamo visto erano regioni di riparazione incredibilmente precise e ben definite; aree molto focalizzate che erano sostanzialmente superiori ai livelli di fondo", afferma il primo coautore Dylan Reid, ex postdottorato del Salk, ora alla Vertex Pharmaceutics. "Le proteine ​situate su questi 'punti caldi' sono implicate nelle malattie neurodegenerative, e i siti sono collegati anche all'invecchiamento".

Gli autori hanno trovato circa 65.000 'punti caldi' che coprono circa il 2% del genoma neuronale. Poi hanno usato approcci proteomici per rilevare quali proteine ​​sono presenti in questi punti caldi, implicando molte proteine ​​correlate allo 'splicing', il processo che porta alla produzione di altre proteine. Molti di questi siti sembravano essere abbastanza stabili quando le cellule sono state trattate con agenti che danneggiano il DNA, e i 'punti caldi' più stabili di riparazione del DNA sono fortemente associati ai siti dove si attaccano i marcatori chimici ('metilazione') che predicono meglio l'età neuronale.

La precedente ricerca si era concentrata sull'identificazione delle sezioni del DNA che subiscono danni genetici, ma questa è la prima volta che i ricercatori hanno esaminato dove viene riparato pesantemente il genoma.

"Abbiamo capovolto il paradigma, dall'esame dei danni a quello delle riparazioni, ed è per questo che siamo stati in grado di trovare questi punti caldi", dice Reid. "Questa è davvero una nuova biologia che potrebbe infine cambiare il modo in cui comprendiamo i neuroni nel sistema nervoso, e più capiamo, più possiamo cercare di sviluppare terapie che affrontano le malattie legate all'età".

Gage, docente di ricerca sulle malattie neurodegenerative legate all'età, aggiunge:

"Comprendere quali aree all'interno del genoma sono vulnerabili al danno è un argomento molto eccitante per il nostro laboratorio. Pensiamo che Repair-seq sarà un potente strumento per la ricerca e continuiamo a esplorare ulteriori nuovi metodi per studiare l'integrità del genoma, in particolare in relazione all'invecchiamento e alle malattie".