La variante genetica interrompe il metabolismo dei lipidi, ma negli esperimenti cellulari gli effetti sono stati invertiti da integratori di colina.

Uno dei fattori di rischio genetico più significativi per lo sviluppo del morbo di Alzheimer (MA) è un gene chiamato APOE4, che è presente in quasi la metà dei pazienti di MA. Un nuovo studio del MIT mostra che questo gene ha effetti diffusi sulla capacità delle cellule cerebrali di metabolizzare i lipidi e di rispondere allo stress.

Negli studi sulle cellule cerebrali umane e su quelle del lievito, i ricercatori hanno scoperto che il gene APOE4 interrompe in modo significativo la capacità delle cellule cerebrali di eseguire le normali funzioni. Hanno anche dimostrato che il trattamento di queste cellule con un integratore di colina, ampiamente disponibile e considerato sicuro per l'uso umano, potrebbe invertire molti di questi effetti.

I ricercatori sperano che queste scoperte portino a studi clinici sulla colina nei portatori del gene APOE4, che costituiscono circa il 14% della popolazione generale. Gli esperimenti precedenti che hanno esaminato gli effetti della colina sulla cognizione hanno mostrato risultati misti, ma quei test non erano destinati specificamente alle persone con il gene APOE4.

"Ciò che ci piacerebbe vedere è se i portatori umani di APOE4, prendendo integratori di colina in quantità sufficiente, potrebbero ritardare lo sviluppo della demenza o del MA, o ricevere una certa protezione", afferma LI- Huei Tsai, direttrice del Picower Institute for Learning and Memory del MIT.

La Tsai e la defunta Susan Lindquist, ex direttrice del Whitehead Institute for Biomedical Research del MIT, sono le autrici senior dello studio, apparso su Science Translational Medicine. I tre primi autori sono Julia Maeve Bonner, postdottorato del MIT, e  Grzegorz Sienski e Priyanka Narayan, ex postottorato del Whitehead e del MIT.

Disregolazione dei lipidi

Il gene umano dell'APOE (Apolipoproteina E), può esistere in tre versioni: mentre la versione APOE4 è collegata a un rischio più alto di MA, l'APOE2 è considerata protettiva, e l'APOE3, la variante più comune, è neutrale. L'APOE è noto per essere coinvolto nel metabolismo dei lipidi, ma il suo ruolo nello sviluppo del MA non era ancora chiaro, dice la Tsai.

Per cercare di saperne di più su questa connessione, i ricercatori hanno creato cellule staminali pluripotenti indotte umane con il gene APOE3 o APOE4 in uno sfondo genetico altrimenti identico. Poi hanno stimolato queste cellule a differenziarsi in astrociti, le cellule cerebrali che producono la maggior parte dell'APOE. Gli astrociti con APOE4 hanno mostrato cambiamenti drammatici nel modo in cui elaborano i lipidi rispetto a quelli con APOE3.

Negli astrociti APOE4, c'era un accumulo significativo di lipidi neutri e di colesterolo. Questi astrociti accumulavano anche goccioline contenenti un tipo di lipidi chiamati trigliceridi, e questi trigliceridi avevano molte più catene di acidi grassi insaturi del normale. Questi cambiamenti rompono il normale equilibrio lipidico all'interno delle cellule. Gli autori hanno anche notato rotture lipidiche dipendenti a APOE4 in altre cellule cerebrali importanti: le microglia.

"Quando l'omeostasi lipidica è compromessa, vengono influenzati molti processi essenziali, come il traffico intracellulare, il traffico vescicolare e l'endocitosi. Molte funzioni essenziali delle cellule sono compromesse", afferma la Tsai.

"Questo equilibrio è davvero importante perché le cellule siano in grado di eseguire funzioni normali come generare membrane e così via, ma anche assorbire lo stress", afferma la Bonner. "Pensiamo che una delle cose che succedono è che queste cellule sono meno capaci di assorbire lo stress perché sono già in questo stato elevato di disregolazione lipidica".

I ricercatori hanno anche scoperto che le cellule del lievito progettate per esprimere la versione umana di APOE4 hanno mostrato molti degli stessi difetti. Usando queste cellule, hanno eseguito una selezione genetica sistematica per determinare la base molecolare dei difetti visti nelle cellule APOE4. Questa selezione ha dimostrato che accendere un percorso che normalmente produce fosfolipidi, una componente essenziale delle membrane cellulari, può invertire alcuni dei danni visti nelle cellule APOE4. Ciò suggerisce che l'APOE4 in qualche modo aumenta il requisito della sintesi fosfolipidica.

I ricercatori hanno anche scoperto che le cellule di lievito APOE4 allevate su una base di crescita ricca di nutrienti, sono sopravvissute meglio delle cellule di lievito APOE4 coltivate sul mezzo tipico di crescita. Ulteriori esperimenti hanno rivelato che la sostanza nutritiva che ha aiutato le cellule APOE4 a sopravvivere è la colina, un elemento costitutivo che le cellule usano per produrre fosfolipidi.

I ricercatori hanno quindi trattato le loro cellule di astrociti APO4 umani con colina per promuovere la sintesi fosfolipidica, e hanno scoperto che ha anche invertito gran parte del danno che avevano visto in quelle cellule, incluso l'accumulo di colesterolo e le goccioline di lipidi.

Carenza di colina

I ricercatori hanno ora iniziato a studiare un topo modello di MA che è progettato per esprimere anche il gene umano APOE4. Sperano di capire se la colina può aiutare a invertire alcuni dei sintomi di MA in questi topi.

La colina si trova naturalmente nei cibi come uova, carne, pesce e alcuni fagioli e noci. L'assunzione minima raccomandata di colina è 550 milligrammi al giorno per gli uomini e 425 mg per le donne, ma la maggior parte delle persone non arriva a questa assunzione, dice la Tsai. Il nuovo studio offre prove preliminari che i portatori del gene APOE4 possono trarre benefici dagli integratori di colina, dice, sebbene siano necessarie sperimentazioni cliniche per confermarlo.

"Ciò che suggeriscono i nostri risultati è che se sei portatore di APOE2 o APOE3, non hai problemi, anche se sei un po' carente di colina" dice la Tsai. "Ma se sei portatore di APOE4, allora se non prendi abbastanza colina, allora ci saranno conseguenze più terribili. I portatori di APOE4 sono più suscettibili alla carenza di colina".

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