Schema del ruolo della RAPGEF2 nella degenerazione sinaptica indotta dall'oligomero Aβ. (Fonte: KBRI)

 IL Korea Brain Research Institute (KBR) ha annunciato che il dott. Kea Joo Lee e il dott. You-Na Jang del gruppo di ricerca sui Circuiti Neurali hanno identificato la causa della perdita di sinapsi nel morbo di Alzheimer (MA): il meccanismo è l'espressione aberrante di RAPGEF2, una proteina sinaptica.

Lo studio è stato pubblicato in gennaio ​​2021 su Early View of Neuropathology and Applied Neurobiology.

Il MA rappresenta circa il 75% dei casi di demenza ed è il tipo più comune di malattia degenerativa cerebrale; è devastante perché la progressione della malattia può causare perdita di memoria, disturbo dell'umore, farfugliamento, confusione e movimento deteriorato.

Oggi, con il trattamento convenzionale, i pazienti di MA possono aspettarsi di vedere un miglioramento temporaneo dei sintomi, ma non esiste nulla che possa fermare o invertire la progressione. Sono invece enfatizzate delle strategie preventive, come esercizio fisico e apprendimento continuo.

Il MA è una condizione complicata che ha sempre ostacolato gli sforzi migliori per svelare il funzionamento interno della malattia. Nell'ipotesi principale, l'aggregazione anormale di proteine amiloide-beta (Aß) e tau è considerata la causa possibile della malattia. L'Aß è nota per degradare le sinapsi e guidare la disabilità cognitiva, come la perdita di memoria.

Nel lavoro che ha svelato i processi complessi con cui l'Aß porta alla perdita sinaptica, il dott. Kea Joo Lee e il suo team hanno studiato il tessuto cerebrale dei pazienti deceduti con MA e di topi modello modificati geneticamente per imitare la malattia, e hanno trovato che la "sovra-espressione della proteina RAPGEF2" è un fenomeno comune.

La RAPGEF2 (Rap Guanin Nucleotide Exchange Factor 2) è una proteina essenziale coinvolta in più percorsi biologici critici come il rimodellamento sinaptico, la plasticità neurale e lo sviluppo neurale dell'embrione.

Impiegando varie metodologie neurobiologiche che usano modelli di coltura cellulare neuronale e tessuto cerebrale dei topi modello di MA, i ricercatori sono arrivati ​​alla conclusione che "l'Aß facilita la sovra-espressione della proteina RAPGEF2", e che "la proteina RAPGEF2, a sua volta, attiva a valle gli effettori RAP2 e JNK provocando infine la perdita delle sinapsi".

È intrigante che la microscopia elettronica e i test comportamentali condotti dal team abbiano dimostrato che il silenziamento della RAPGEF2 ha un effetto preventivo sulla perdita di sinapsi e sul deterioramento cognitivo, anche in presenza di molta Aß.

Il significato potenziale di questi risultati è eccezionale. Capire così in dettaglio i meccanismi molecolari dietro il danno sinaptico che avviene nelle prime fasi del MA può essere inestimabile nello sviluppo di trattamenti per le malattie neurodegenerative, come la demenza, che continua ad essere una piaga per l'umanità, nonostante il progresso scientifico.