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Nuove tecniche delineano nuovi obiettivi terapeutici per farmaci di Alzheimer
I ricercatori hanno usato il Chromium Controller per condurre l'analisi del trascrittoma a cellula singola.
I ricercatori dell'Università della Scienza e della Tecnologia di Hong Kong (HKUST) hanno individuato nuovi bersagli terapeutici per il morbo di Alzheimer (MA), studiando il cervello dei pazienti con una metodologia appena sviluppata. Questo nuovo approccio permette anche ai ricercatori di misurare gli effetti di potenziali farmaci su pazienti di MA, aprendo nuovi percorsi per la ricerca e lo sviluppo di farmaci.
Sebbene i meccanismi patologici del MA siano studiati da decenni, la malattia rimane incurabile. Una ragione è che gli approcci di ricerca convenzionali hanno una capacità limitata di identificare i bersagli molecolari per lo sviluppo di farmaci.
L'analisi molecolare e patologica del percorso in genere esamina il cervello dei pazienti di MA come singola unità, sottovalutando i contributi dei diversi tipi di cellule cerebrali al MA e le anomalie in essi contenuti. Questo vale specialmente per i tipi cellulari meno comuni, come le microglia (cellule immunitarie residenti del cervello) e le cellule neurovascolari (in particolare quelle endoteliali), che rappresentano solo meno del 5% e dell'1%, rispettivamente, della popolazione totale di cellule cerebrali.
Tuttavia, un team guidato dalla prof.ssa Nancy Ip, vicepresidente di ricerca e sviluppo, direttrice del Laboratorio di Neuroscienza Molecolare, e docente di Scienze della Vita all'HKUST, ha più che aggirato questo problema: ha anche identificato diversi nuovi bersagli molecolari potenziali nelle cellule endoteliali e nelle microglia per lo sviluppo di farmaci di MA.
La squadra ha esaminato le funzioni di tipi cellulari specifici nel cervello post-mortem di pazienti di MA, di solito impossibile con gli approcci convenzionali, usando l'analisi di avanguardia del trascrittoma a cella singola, che può essere usata per caratterizzare i cambiamenti molecolari nelle singole cellule. Questo ha prodotto un profilo completo dei cambiamenti specifici per tipo di cellule nel trascrittoma del cervello dei pazienti con MA.
L'analisi successiva ha identificato sottotipi cellulari e percorsi patologici associati al MA, evidenziando una sotto-popolazione specifica di cellule endoteliali presenti nei vasi sanguigni del cervello. Di conseguenza, il team ha scoperto che alla patogenesi di MA è associata una maggiore angiogenesi (formazione di nuovi vasi sanguigni da quelli attuali) e una maggiore attivazione del sistema immunitario in una sotto-popolazione di cellule endoteliali, suggerendo un legame tra la disregolazione dei vasi sanguigni e il MA.
I ricercatori hanno anche identificato nuovi bersagli per ripristinare l'omeostasi neurale (la capacità di mantenere uno stato interno relativamente stabile, nonostante i cambiamenti esterni) nei pazienti con MA. La squadra ha inoltre sfruttato la sua analisi del transcrittoma a singola cellula per studiare il meccanismo con cui la citochina interleuchina-33 (IL-33), una proteina importante per la segnalazione immunitaria, esercita azioni benefiche, rendendolo possibile un intervento terapeutico per il MA.
I ricercatori hanno scoperto che l'IL-33 riduce la patologia di tipo MA, stimolando lo sviluppo di uno specifico sottotipo di microglia che aiuta ad eliminare l'amiloide-beta, una proteina neurotossica presente nel cervello di MA. La squadra è anche la prima ad acquisire dati sui meccanismi con cui le microglia passano in uno stato fagocitico che consuma l'amiloide-beta, che è un importante meccanismo cellulare per la rimozione di agenti patogeni.
“La composizione complessa ed eterogenea delle cellule all'interno del cervello rende difficile studiare i meccanismi della malattia”, ha spiegato la prof.ssa Ip. “L'avanzamento della tecnologia a singola cellula ci ha permesso di individuare i sottotipi cellulari e i bersagli molecolari specifici, che è fondamentale per lo sviluppo di nuovi interventi per il MA”.
Il team ha recentemente pubblicato il suo lavoro sulle riviste PNAS e su Cell Reports.
Fonte: Hong Kong University of Science and Technology (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Shun-Fat Lau, Han Cao, Amy Fu, Nancy Ip. Single-nucleus transcriptome analysis reveals dysregulation of angiogenic endothelial cells and neuroprotective glia in Alzheimer’s disease. PNAS, 2020, DOI
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