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Farmaci che soffocano l'infiammazione nel cervello invertono la demenza

blood brain barrier permeability across lifespan in human and mouseScansioni MRI dinamiche a 20/30/42/65 anni di età per gli uomini e alle età corrispondenti dei topi, mostrano che la barriera emato-encefalica diventa sempre più permeabile. (Fonte: Alon Friedman e Daniela Kaufer)

Dei farmaci che riducono l'infiammazione nel cervello potrebbero rallentare o addirittura invertire il declino cognitivo che viene con l'età o con una malattia.


In una pubblicazione apparsa ieri sulla rivista Science Translational Medicine, scienziati della University of California di Berkeley e della Ben-Gurion University,  riferiscono che topi senili che hanno ricevuto un farmaco di questo tipo hanno avuto meno segni di infiammazione del cervello e sono riusciti meglio ad apprendere nuovi compiti, diventando esperti quasi come i topi con la metà della loro età.


Daniela Kaufer, professoressa di biologia integrativa della UC Berkeley e l'autrice senior dello studio, insieme a Alon Friedman della Ben-Gurion University in Israele e della Dalhousie University in Canada, ha detto:

“Tendiamo a pensare al cervello invecchiato proprio come pensiamo alla neurodegenerazione: l'età comporta perdita di funzione e morte delle cellule. Ma i nostri nuovi dati raccontano una storia diversa sul perché il cervello che invecchia non funziona bene: è a causa di questa 'nebbia' del carico infiammatorio.

“Ma quando si rimuove quella nebbia infiammatoria, in pochi giorni il cervello invecchiato si comporta come un cervello giovane. Si tratta di una scoperta molto, molto positiva, in termini di capacità di plasticità che esiste nel cervello. Siamo in grado di invertire l'invecchiamento cerebrale“.


Il successo del trattamento nei topi supporta una nuova visione radicale di ciò che causa la confusione e la demenza che spesso accompagnano l'invecchiamento. Sempre più ricerca mostra che, invecchiando, il sistema di filtrazione che impedisce a molecole o organismi infettivi nel sangue di entrare nel cervello (la cosiddetta barriera emato-encefalica) si indebolisce, lasciando entrare i prodotti chimici che causano l'infiammazione e causando una cascata di morte delle cellule. Dopo i 70 anni, quasi il 60% degli adulti ha perdite nella barriera emato-encefalica, secondo gli studi di risonanza magnetica (MRI) di Friedman.


Uno studio complementare dei due ricercatori e di Dan Milikovsky della Ben-Gurion University dimostra che la nebbia infiammatoria indotta da una barriera emato-encefalica che perde, altera i ritmi normali del cervello di topo, causando eventi tipo micro-convulsioni (pause momentanee nel ritmo normale all'interno dell'ippocampo) che potrebbero produrre alcuni dei sintomi osservati nelle malattie degenerative del cervello come l'Alzheimer.


Gli elettroencefalogrammi (EEG) hanno rivelato interruzioni simili delle onde cerebrali (eventi di onde lente parossistiche) degli esseri umani con epilessia e con disfunzioni cognitive, compreso il lieve deterioramento cognitivo (MCI) e l'Alzheimer.


Nell'insieme i due studi danno ai medici due biomarcatori (barriera che perde rilevabile con la risonanza magnetica e ritmi del cervello anormali rilevabili con EEG) che possono essere usati per segnalare le persone con problemi di barriera emato-encefalica, così come per un potenziale farmaco che rallenta o inverte le conseguenze.


“Ora abbiamo due biomarcatori che dicono esattamente dove perde la barriera emato-encefalica, così puoi selezionare i pazienti per il trattamento e prendere decisioni su quanto a lungo si dà il farmaco”, ha detto la Kaufer. “Puoi seguirli e, quando la barriera emato-encefalica è guarita, decidere che non è più necessario il farmaco”.

 

 

Barriera emato-encefalica

Gli scienziati sospettano da tempo che una barriera emato-encefalica che perde provoca almeno una parte del danno tissutale dopo una lesione cerebrale e una parte del declino mentale che viene con l'età. Ma nessuno sapeva come.


Nel 2007, tuttavia, Friedman e la Kaufer hanno collegato questi problemi a una proteina del sangue, l'albumina. Nel 2009, hanno dimostrato che, quando l'albumina penetra nel cervello dopo un trauma, si lega al recettore TGF-β nelle cellule cerebrali chiamate astrociti. Questo innesca una cascata di reazioni infiammatorie che danneggiano altre cellule cerebrali e circuiti neurali, con conseguente riduzione dell'inibizione e maggiore eccitazione dei neuroni ed una propensione alle convulsioni.


Essi hanno inoltre dimostrato nei topi che bloccare il recettore con un farmaco antipertensivo (losartan), impedisce lo sviluppo di epilessia dopo un trauma cerebrale. L'epilessia è una conseguenza frequente di traumi come quelli subiti dai soldati per le bombe che esplodono a lato della strada.


Studi successivi hanno rivelato che le perdite della barriera dopo ictus, lesioni cerebrali traumatiche e commozioni cerebrali nel football, collegano solidamente l'albumina e un recettore TGF-β sovraeccitato al danno derivante da tali traumi.


Nei loro nuovi studi, la Kaufer e Friedman hanno mostrato che l'introduzione di albumina nel cervello può, entro una settimana, far sembrare il cervello di topi giovani come quello di topi vecchi, in termini di ipereccitabilità e di suscettibilità alle crisi epilettiche. E questi topi trattati con albumina vanno male anche nel labirinto, come i topi anziani.


“Quando abbiamo infuso albumina nel cervello dei topi giovani, abbiamo visto un riepilogo dell'invecchiamento del cervello: espressione genica, risposta infiammatoria, resilienza alle convulsioni indotte, mortalità dopo attacchi e prestazioni in un labirinto. E quando abbiamo registrato la loro attività cerebrale, abbiamo trovato questi eventi a onde lente parossistiche“, ha detto la Kaufer. “E tutti erano specifici del sito che abbiamo infuso. Quindi, questo è sufficiente per ottenere un fenotipo invecchiato da questo cervello giovanissimo“.


Quando i topi progettati geneticamente per mancare del recettore TGF-β negli astrociti dopo che avevano raggiunto la vecchiaia, i cervelli senili dei topi sono sembrati di nuovo giovani. I topi erano resistenti come un topo giovane alle crisi epilettiche indotte, e hanno imparato a muoversi nel labirinto come i topi giovani.


Casualmente, un chimico farmaceutico di Palo Alto in California, Barry Hart, si è offerto di sintetizzare un farmaco a piccola molecola che blocca il recettore TGF-β solo negli astrociti, e che potrebbe attraversare la barriera emato-encefalica. Quando hanno dato ai topi il farmaco, chiamato IPW, in dosi che hanno abbassato il livello di attività del recettore a quella riscontrata nei topi giovani, il cervello dei topi invecchiati sembrava più giovane.


Hanno mostrato espressione genica, infiammazione ridotto e ritmi migliorati (eventi di onde lente parossistiche ridotti) come un cervello giovane, così come una sensibilità ridotta alle convulsioni. Come un topo giovane hanno anche girato nel labirinto o imparato un compito spaziale.


Analizzando il tessuto cerebrale di esseri umani, la Kaufer ha trovato prove di albumina nel cervello invecchiato e maggiore neuroinfiammazione e  produzione di TGF-β con l'invecchiamento. Friedman ha sviluppato un particolare tipo di scansione MRI (DCE, dynamic contrast-enhanced imaging = scansione migliorata a contrasto dinamico) per rilevare perdite nella barriera emato-encefalica e ha trovato più perdite nelle persone con una maggiore disfunzione cognitiva.


Nel complesso, le evidenze indicano una disfunzione nel sistema di filtrazione del sangue del cervello, come uno dei primi fattori scatenanti dell'invecchiamento neurologico, ha detto la Kaufer.


La Kaufer, Friedman e Hart hanno fondato una società che svilupperà un farmaco per curare la barriera emato-encefalica per il trattamento clinico, e sperano che il farmaco contribuirà a ridurre l'infiammazione del cervello - e, quindi, un danno permanente - dopo ictus, trauma cranico o lesioni cerebrali traumatiche, e, infine, aiutare gli anziani con demenza o Alzheimer che hanno una perdita dimostrata della barriera emato-encefalica.


“Siamo arrivati a questo attraverso la porta di servizio; abbiamo iniziato chiedendoci cosa ha a che fare la plasticità con la barriera emato-encefalica e la lesione cerebrale traumatica e come si sviluppa l'epilessia“, ha detto la Kaufer. “Ma dopo che avevamo capito molto sui meccanismi, abbiamo iniziato a pensare che forse nell'invecchiamento è la stessa storia. Questa è nuova biologia, un angolo completamente nuovo sul motivo per cui la funzione neurologica si deteriora quando il cervello invecchia“.

 

 

 


Fonte: University of California Berkeley (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:

  • Dan Z. Milikovsky, ..., Daniela Kaufer, Alon Friedman.Paroxysmal slow cortical activity in Alzheimer’s disease and epilepsy is associated with blood-brain barrier dysfunction. Science Translational Medicine, 4 Dec 2019, DOI
  • Vladimir Senatorov, ..., Alon Friedman, Daniela Kaufer. Blood-brain barrier dysfunction in aging induces hyperactivation of TGFβ signaling and chronic yet reversible neural dysfunction. Science Translational Medicine, 4 Dec 2019, DOI

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