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Ricerche

Le neurodegenerazioni sono causate da carenze di trasporto molecolare nei neuroni?

Neurons (pink) with branchesQuando si rompe il sistema che trasporta le molecole attraverso i lunghi rami dei neuroni (rosa), lentamente arriva il caos.

Tutte le malattie neurodegenerative hanno un filo comune: la comparsa di grumi di proteine nel cervello, come le placche di amiloide-beta nel morbo di Alzheimer e gli aggregati di alfa-sinucleina nel Parkinson.


La causa principale di questo accumulo è stata finora difficile da individuare, ma gli scienziati della Rockefeller University hanno identificato un probabile colpevole, aprendo una nuova strada allo sviluppo di trattamenti.


In un paio di studi condotti su moscerini della frutta e topi, i ricercatori hanno scoperto che il problema risiede nel sistema che trasporta i proteasomi (il macchinario molecolare che scompone le proteine) verso posizioni specifiche all'interno della cellula.


“Questo è il primo studio a trovare un meccanismo che sposta i proteasomi alle terminazioni nervose perché facciano il loro lavoro”, dice Hermann Steller, professore della Rockefeller. “Quando questo meccanismo viene interrotto, ci sono gravi conseguenze per la funzione e la sopravvivenza a lungo termine delle cellule nervose”.

 

 

Posizione, posizione, posizione

I proteasomi sono prodotti nel corpo cellulare del neurone e devono essere trasportati su lunghe distanze per raggiungere le terminazioni nervose dove il neurone si connette con altre cellule, un percorso di più di un metro, in alcuni casi. Quando i proteasomi non riescono a raggiungere questi centri di comunicazione critici, la cellula cade nel caos.


“Invece di essere degradate, le proteine danneggiate in questi siti restano in giro abbastanza a lungo per interagire con altri partner di legame, formando aggregati, e disturbando la funzione delle cellule”, spiega Steller. Nel tempo, questo provoca la degenerazione delle fibre nervose ed infine la morte della cellula.


Quando Steller e il suo team hanno iniziato a studiare il sistema di trasporto del proteasoma nei moscerini della frutta, hanno identificato una proteina chiamata PI31, che ha un ruolo cruciale nel caricamento dei proteasomi sui componenti cellulari che li portano in giro.


Nella ricerca pubblicata su Developmental Cell, essi mostrano che la PI31 migliora il vincolo e promuove il movimento dei proteasomi con i motori cellulari. Senza di essa, il trasporto si ferma. Questo è il caso dei neuroni sia dei moscerini che dei topi, suggerendo che il meccanismo di trasporto è comune tra molte specie.


Per esaminare più in profondità ciò che accade quando la PI31 è difettosa, gli scienziati hanno lavorato con il laboratorio di Mary Beth Hatten per generare topi con il gene PI31 spento in due gruppi di cellule cerebrali con estensioni particolarmente lunghe.


Nella seconda ricerca pubblicata su PNAS, hanno scoperto che i proteasomi non possono viaggiare senza PI31, con il risultato di avere livelli di proteine ​​anomale alle punte dei rami neuronali. I neuroni carenti di PI31 sembravano anche particolari, sia per quanto riguarda i loro rami che le loro sinapsi, le strutture dove le ramificazioni di due neuroni si connettono.


“In particolare, questi cambiamenti strutturali sono diventati progressivamente più gravi con l'età”, afferma Steller. “La disattivazione della PI31 in questi neuroni ricordava i gravi difetti comportamentali e anatomici che vediamo in alcune malattie neurodegenerative umane”.

 

 

Opportunità di terapie

Ci sono altri motivi per sospettare che i risultati del laboratorio possano informare il trattamento delle malattie neurodegenerative. Ad esempio, sono state identificate mutazioni in un gene umano chiamato PARK15 (che è fondamentale per l'attività della PI31)  in una forma grave di Parkinson ad esordio precoce; e mutazioni nello stesso gene PI31 sono state collegate all'Alzheimer.


Steller e il suo team stanno lavorando per determinare se la PI31, o le molecole che influenzano la sua attività, sono bersagli farmacologici percorribili. È particolarmente interessante il fatto che la PI31 sembri essere coinvolta nelle prime fasi della degenerazione delle cellule nervose, perché implica che i farmaci che bloccano questa proteina potrebbero potenzialmente bloccare i danni cerebrali nelle prime fasi del processo.


Quanto a ciò che effettivamente provoca la degenerazione nel cervello, Steller ritiene che la formazione di aggregati probabilmente non è il meccanismo diretto della malattia, ma piuttosto un sintomo di problemi più grandi:

“Il nostro lavoro suggerisce che [la neurodegenerazione] inizia realmente con un difetto locale nei proteasomi, che diventa incapacità di degradare le proteine cruciali per la funzione dei nervi.

“Queste proteine non digerite formano successivamente degli aggregati e attivano percorsi aggiuntivi di controllo dei danni. Ma alla fine, questi sistemi di eliminazione sono sopraffatti, causando la progressione lenta ma costante di una malattia rilevabile“.


Steller e i suoi colleghi stanno ora studiando i modi per stimolare il percorso di trasporto, per far arrivare i proteasomi fuori nei rami lontani, un lavoro che secondo loro potrebbe avere un ampio impatto sul trattamento delle malattie neurodegenerative.

 

 

 


Fonte: The Rockefeller University (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:

  • Kai Liu, Sandra Jones, Adi Minis, Jose Rodriguez, Henrik Molina, Hermann Steller. PI31 Is an Adaptor Protein for Proteasome Transport in Axons and Required for Synaptic Development. Developmental Cell, 18 Jul 2019, DOI
  • Adi Minis, Jose A. Rodriguez, Avi Levin, Kai Liu, Eve-Ellen Govek, Mary E. Hatten and Hermann Steller. The proteasome regulator PI31 is required for protein homeostasis, synapse maintenance, and neuronal survival in mice. PNAS, 3 Dec 2019, DOI

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