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Gene APOE4 ostacola il lavoro delle cellule immunitarie del cervello
Le microglia derivate da cellule staminali pluripotenti indotte (IPSC) dimostrano che l'apolipoproteina E4 (APOE4) ha un profondo impatto su diverse funzioni cerebrali delle cellule immunitarie umane, una possibile spiegazione dei meccanismi alla base dell'Alzheimer.
Uno studio effettuato con un nuovo modello derivato dalle cellule staminali umane rivela che il fattore di rischio genetico più diffuso del morbo di Alzheimer (MA), l'apolipoproteina E4 (APOE4), compromette la funzione delle cellule immunitarie umane del cervello, le microglia. Questi risultati aprono la strada a nuovi approcci di trattamento efficace per il MA.
Lo studio delle microglia umane è stato finora ostacolato dalle considerevoli difficoltà di isolare un numero sufficiente di microglia vitali dal tessuto cerebrale umano. Il nuovo studio presenta un protocollo per differenziare le cellule staminali derivate da pazienti, e produrre grandi quantità di microglia umane, che assomigliano alle loro controparti in vivo e che possono essere studiate in condizioni controllate di laboratorio.
Lo studio è stato effettuato all'Università della Finlandia Orientale, in collaborazione con l'Università di Wollongong/Australia, e l'Università di Helsinki, e pubblicato su Stem Cell Reports.
Si ritiene che il MA, la causa più comune di demenza negli anziani, sia causato dall'accumulo anormale di proteina amiloide nel cervello. Tuttavia, non si sa esattamente cosa provoca questo processo. L'accumulo di amiloide è caratterizzato da danni contemporanei ai neuroni, che portano alla morte delle cellule e al restringimento del cervello.
Non esiste un trattamento per curare o rallentare la progressione della malattia. Diversi composti promettenti hanno dimostrato in studi su animali di essere deludenti negli studi clinici con gli esseri umani. La maggior parte degli sforzi per trovare una cura si sono concentrati sull'inibizione della produzione di proteine amiloidi.
Le microglia rimuovono l'amiloide dal cervello attraverso un meccanismo chiamato fagocitosi, e si prendono cura di altri processi infiammatori nel cervello. Un crescente corpo di prove dimostra che ci sono differenze importanti tra gli esseri umani e gli animali soprattutto nei processi infiammatori.
La funzione delle microglia è compromessa nel MA, ma non è del tutto chiaro perché le microglia non sono in grado di rimuovere l'amiloide tossica nei pazienti. Al contrario, le microglia perdono la loro funzione normale, oppure attivano negativamente e aumentano la perdita di neuroni.
L'APOE4 è il fattore di rischio genetico più forte per il MA. L'apolipoproteina APOE ha un ruolo fondamentale nel metabolismo dei lipidi, come il colesterolo, e contribuisce alla riparazione dei danni neuronali nel cervello. L'APOE è presente nell'uomo in tre isoforme, e la genetica determina che forma porta un individuo. Solo la forma APOE4 predispone al MA, e più della metà dei pazienti portano questa forma. Negli esseri umani, il gene APOE è abbondantemente espresso nelle microglia, ma il suo ruolo specifico in queste cellule è poco chiaro.
Nello studio presente, i ricercatori hanno dimostrato che l'APOE4 aumenta la risposta infiammatoria delle microglia umane, ma allo stesso tempo riduce la capacità delle cellule di migrare e fagocitare materiale patogeno. Queste funzioni sono importanti per mantenere l'omeostasi cerebrale, per proteggere da agenti patogeni e controllare la normale morte cellulare che accompagna l'invecchiamento.
Inoltre, i ricercatori hanno visto per la prima volta che l'APOE4 altera l'attività metabolica delle microglia umane. Insieme, questi risultati dimostrano che l'APOE4 ha un profondo impatto sulle funzioni di base delle microglia umane. Il [controllo del] metabolismo delle microglia può aprire nuove strade per il trattamento mirato e la prevenzione del MA.
Questo studio rivela una nuova, interessante osservazione per il trattamento: le microglia possono avere un ruolo significativo nella progressione del MA, indipendentemente dalla loro capacità di rimuovere l'accumulo di amiloide tossica. Le microglia derivate dalle cellule staminali del paziente offrono un nuovo strumento eccitante, consentendo anche studi sui meccanismi molecolari in altre malattie cerebrali, oltre a studi controllati di nuove terapie mirate.
Fonte: University of Eastern Finland (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Henna Konttinen, Mauricio e Castro Cabral-da-Silva, ..., Lezanne Ooi, Tarja Malm. PSEN1ΔE9, APPswe, and APOE4 Confer Disparate Phenotypes in Human iPSC-Derived Microglia. Stem Cell Reports, 2019, DOI
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