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VPS35: la proteina che difende il cervello dall'Alzheimer
Domenico Praticò MD
Come una macchina di smistamento in una catena di montaggio, la molecola VPS35 rileva e rimuove le proteine difettose dai neuroni. E come altri processi di controllo della qualità, il sistema VPS35 è molto importante per proteggere la salute, secondo il nuovo lavoro dei ricercatori della Temple University.
Essi dimostrano per la prima volta che la VPS35 elimina dal cervello una proteina potenzialmente dannosa chiamata tau, che altrimenti si accumula e contribuisce a disturbi neurodegenerativi, come il morbo di Alzheimer (MA). Le nuove scoperte sono state pubblicate online il 9 luglio sulla rivista Molecular Psychiatry.
"Una parte importante del lavoro della VPS35 è selezionare e trasportare proteine disfunzionali verso siti di degradazione", ha spiegato Domenico Praticò MD, docente di ricerca sul MA, professore nei dipartimenti di farmacologia e microbiologia e direttore del Centro Alzheimer della Temple.
L'accumulo di proteine difettose nei neuroni è una caratteristica condivisa tra MA, Parkinson e molte altre condizioni neurodegenerative. La tau è una delle principali proteine che si accumulano nel cervello e causano danni in queste malattie, creando una condizione chiamata tauopatia.
Il lavoro precedente di altri ricercatori aveva dimostrato che nel MA la funzione della VPS35 è alterata e che l'attività della VPS35 è ridotta nel cervello dei pazienti con MA. La relazione tra l'attività della VPS35 e l'accumulo di tau era in gran parte inesplorata.
"Ci siamo chiesti specificamente se il sistema VPS35 è importante per la rimozione delle proteine tau difettose", ha detto il dott. Praticò. Per rispondere a questa domanda, il suo team di ricercatori ha esaminato il tessuto cerebrale di pazienti con paralisi sopranucleare progressiva (PSP) o con malattia di Picks. A differenza del MA, in cui l'accumulo di tau deriva da quello dell'amiloide-beta, nella PSP e nella Picks la tau è l'unica proteina a formare depositi nel cervello.
Le analisi hanno rivelato che il cervello dei pazienti con PSP e Pick aveva livelli di VPS35 inferiori del 50% rispetto a quelli dei soggetti di controllo. Quando i ricercatori hanno deliberatamente alterato in vitro i livelli di VPS35 in singoli neuroni colpiti dalla tauopatia, hanno scoperto che potevano controllare direttamente l'accumulo di tau, implicando per la prima volta la VPS35 nella tauopatia. L'effetto della VPS35 sulla tau è mediato dall'attività della catepsina D, un enzima specializzato nella degradazione delle proteine.
Il gruppo del dott. Praticò ha anche condotto esperimenti su topi con accumulo di tau. La sotto-regolazione della VPS35 in questi animali ha esacerbato il deterioramento della memoria e dell'apprendimento ed è stata associata a un peggioramento della funzione motoria. Inoltre, la riduzione della VPS35 ha comportato una perdita di integrità sinaptica nei neuroni nel cervello degli animali, danneggiando significativamente la comunicazione neurale.
"Quando la tau indugia nelle cellule, fa molto male alle sinapsi, i punti in cui i neuroni si incontrano e scambiano segnali", ha spiegato il dott. Praticò. "Negli animali che abbiamo studiato, c'è stata una perdita del 40-50% nella connettività sinaptica quando abbiamo ridotto l'attività della VPS35, il che ha portato ai tipi di deterioramento cognitivo e motorio, comprese le perdite di memoria e capacità di apprendimento, osservate nei pazienti con tauopatia umana".
La scoperta del coinvolgimento della catepsina D chiarisce ulteriormente la relazione tra VPS35 e tau. "Senza VPS35, la catepsina D non degrada la tau, lasciando che la tau si accumuli nel cervello", ha detto il dott. Praticò.
Il team del dott. Praticò prevede di studiare la possibilità di usare un farmaco per riportare al lavoro la VPS35 nel contesto della malattia neurodegenerativa. "L'approccio sarebbe unico. Invece di puntare un enzima, che è il modo in cui finora sono state sviluppate altre piccole molecole, prenderemo di mira un meccanismo reale, che dovrebbe essere più praticabile", ha affermato.
Fonte: Temple University (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Alana N. Vagnozzi, Jian-Guo Li, Jin Chiu, Roshanak Razmpour, Rebecca Warfield, Servio H. Ramirez, Domenico Praticò. VPS35 regulates tau phosphorylation and neuropathology in tauopathy. Molecular Psychiatry, 9 July 2019, DOI: 10.1038/s41380-019-0453-x
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