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Ricerche

Creato strumento molecolare per rimuovere proteine tossiche dai modelli neuronali di demenza

molecular tool Foto: Shutterstock

Sfruttando una sonda usata per visualizzare il cervello nella diagnosi del morbo di Alzheimer (MA) e delle relative forme di demenza, gli scienziati del Dana-Farber Cancer Institute e del Massachusetts General Hospital (MGH) hanno eliminato con successo cellule cerebrali di una proteina anomala associata alla demenza e ad altri disturbi neurogenerativi.


I risultati, riportati sulla rivista eLife, forniscono un nuovo strumento per studiare l'accumulo di proteina tau anormale che è presente nelle cellule cerebrali dei pazienti con MA e altre forme di demenza, dicono i ricercatori. Lo strumento può aiutare ad esaminare gli effetti della rimozione rapida di tau anormale dalle cellule e può anche suggerire dei modi per prevenire o invertire un accumulo di proteine.


"La tau ha un ruolo importante nella cellula: lega e stabilizza le strutture chiamate microtubuli, che danno alle cellule la loro forma", dice Fleur Ferguson PhD, del Dana-Farber, co-autrice dello studio con M. Catarina Silva PhD, del MGH. "Tuttavia, nelle malattie neurodegenerative come il MA, la demenza frontotemporale (FTD) e la paralisi sopranucleare progressiva, della tau anormale si accumula nelle cellule cerebrali, che può essere collegata alla progressione della malattia. Vogliamo capire di più sul ruolo di queste proteine ​​aberranti nella malattia".


Il nuovo strumento è stato creato prendendo una sonda molecolare usata nella tomografia a emissione di positroni (PET) per il MA o altre malattie correlate alla tau e modificandolo per un nuovo scopo. La sonda, chiamata T807, si lega specificamente alla proteina tau anormale. Quando la sonda viene marcata con un isotopo radioattivo, con uno scanner PET si può rilevare il suo legame con la tau anormale, che indica la presenza di una malattia.


Per addattare il T807 al suo nuovo uso, i ricercatori hanno tralasciato la marcatura radioattiva e hanno invece collegato il composto a una molecola chiamata 'ligando di reclutamento ligasi-E3', che si lega al macchinario della cellula per distruggere le proteine ​​indesiderate. La nuova forma a doppia azione di T807 (chiamata QC-01-175) afferra sia la tau anormale che il macchinario di degradazione delle proteine, mettendoli strettamente vicini tra loro.


Questa vicinanza consente alla tau anormale di essere ubiquitinata (legata alle proteine ​​dell'ubiquitina) una modifica che la definisce essenzialmente immondizia cellulare. L'ubiquitinazione invia la tau indesiderata al proteasoma della cellula, dove viene scomposta ed eliminata. In effetti, il QC-01-175 diventa un dispositivo per portare la tau tossica nel sistema di smaltimento rifiuti della cellula.


Quando i ricercatori hanno testato il nuovo strumento per la degradazione della tau in colture di laboratorio di neuroni derivati ​​da pazienti con mutazioni tau legate alla FTD e cellule di volontari sani, esso ha funzionato come previsto. Ha eliminato la tau anormale dalle cellule dei pazienti con FTD pur avendo un effetto minimo sulla tau dei neuroni dei volontari sani. (Ha mostrato alcuni effetti fuori bersaglio, interferendo con un piccolo numero di proteine ​​diverse dalla tau anormale, ma i ricercatori hanno strategie per ridurre tali effetti).


E' importante notare che il trattamento delle cellule FTD con QC-01-175 ha ridotto la vulnerabilità allo stress e ha migliorato la loro sopravvivenza, indicando che la degradazione della tau anormale può avere benefici terapeutici.


I risultati dimostrano il valore del QC-01-175 come strumento di ricerca, dicono gli autori dello studio, utile per esplorare il processo di accumulo anomalo di tau e gli effetti sulle cellule della rapida rimozione della proteina. Essi evidenziano anche che si può usare la tecnologia di degradazione proteica per trasformare un legante proteico in una molecola funzionale con effetti farmacologici sulle cellule. I ricercatori stanno ora esplorando questa strategia in modelli animali di demenza ed stanno espandendo il lavoro per individuare proteine ​​aggiuntive che guidano la neurodegenerazione.


"Questa strategia innovativa di controllo della prossimità proteica, che consente una degradazione proteica mirata, rappresenta un approccio potente per sviluppare potenzialmente terapie per quelle che altrimenti sarebbero malattie intrattabili del cervello", afferma Stephen J. Haggarty PhD, del MGH, co-autore senior dello studio con Nathanael Grey PhD, del Dana-Farber. "Siamo estremamente entusiasti del potenziale di questi strumenti per lo sviluppo di nuove terapie per una vasta gamma di malattie neurologiche".

 

 

 


Fonte: Terri Ogan Janos in Massachusetts General Hospital (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: M Catarina Silva, Fleur M Ferguson, Quan Cai, Katherine A Donovan, Ghata Nandi, Debasis Patnaik, Tinghu Zhang, Hai-Tsang Huang, Diane E Lucente, Bradford C Dickerson, Timothy J Mitchison, Eric S Fischer, Nathanael S Gray, Stephen J Haggarty. Targeted degradation of aberrant tau in frontotemporal dementia patient-derived neuronal cell models. eLife, 25 Mar 2019, doi: 10.7554/eLife.45457

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