Ricerche

 I giovani neuroni (verdi) nell'ippocampo umano (da sinistra): alla nascita, a 13 anni e a 35 anni. (Fonte: Arturo Alvarez-Buylla lab)

Uno dei dibattiti più vivaci nelle neuroscienze dell'ultimo mezzo secolo riguarda la questione se il cervello umano si rinnova producendo nuovi neuroni per tutta la vita e se sia possibile ringiovanire il cervello aumentando la sua capacità rigenerativa innata.

Ora gli scienziati della University of California di San Francisco hanno dimostrato che nell'ippocampo umano - una regione essenziale per l'apprendimento e la memoria e uno dei luoghi chiave in cui i ricercatori cercano prove che nuovi neuroni continuino a nascere per tutta la vita - la neurogenesi diminuisce durante l'infanzia ed è inosservabile negli adulti.

"Abbiamo scoperto che, se la neurogenesi avviene nell'ippocampo adulto degli esseri umani, è un fenomeno estremamente raro, sollevando interrogativi sul suo contributo alla riparazione del cervello o alla normale funzione cerebrale", ha detto Arturo Alvarez-Buylla PhD, professore di chirurgia neurologica della UCSF, il cui laboratorio ha pubblicato il nuovo studio il 7 marzo 2018 su Nature.

Alvarez-Buylla - membro dell'Eli e Edythe Broad Center of Regeneration Medicine and Stem Cell Research, del Weill Institute for Neuroscience e dell'Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, tutti dell'UCSF - è l'esperto dello sviluppo del cervello che negli ultimi 30 anni ha avuto un ruolo chiave nel convincere il mondo scientifico che nuovi neuroni nascono nel corso della vita di animali come gli uccelli canori e i roditori.

Negli ultimi anni, tuttavia, il laboratorio di Alvarez-Buylla e altri avevano già messo in dubbio che la neurogenesi persistesse nel bulbo olfattivo umano nell'età adulta, come nei roditori, e hanno dimostrato che, anche se nuovi neuroni si integrano nel lobo frontale umano dopo la nascita, questo processo finisce comunque durante la prima infanzia.

La nuova ricerca del laboratorio, basata su un'attenta analisi di 59 campioni di ippocampo umano forniti dalla UCSF e da collaboratori di tutto il mondo, suggerisce che potrebbero NON nascere nuovi neuroni nel cervello umano adulto.

I risultati presentano una sfida a un ampio corpo di ricerca che ha proposto che l'aumento della nascita di nuovi neuroni potrebbe aiutare a trattare le malattie del cervello come l'Alzheimer e la depressione. Ma gli autori hanno detto che ciò apre anche la porta a nuove interessanti domande su come il cervello umano impara e si adatta senza la scorta di nuovi neuroni, come accade nei topi e in altri animali.

Roditori e uccelli canori producono nuovi neuroni per tutta la vita

Un tempo era un dogma neuroscientifico che il cervello smetta di produrre nuovi neuroni prima della nascita. Negli anni '60, esperimenti sui roditori di Joseph Altman del MIT avevano suggerito per la prima volta che nuovi neuroni possono nascere nel cervello dei mammiferi adulti, ma questi risultati rimasero molto controversi fino agli anni '80, quando Fernando Nottebohm, della Rockefeller University, ha dimostrato in modo conclusivo che nuovi neuroni nascono e vengono usati durante tutta la vita in diverse parti del cervello degli uccelli canori.

Come studente laureato nel laboratorio di Nottebohm, Alvarez-Buylla contribuì a comprendere il meccanismo della neurogenesi adulta negli uccelli canori.

Queste scoperte hanno lanciato un intero campo di ricerca volto a comprendere come i nuovi neuroni contribuiscono alla funzione cerebrale in altri animali e ad esplorare i potenziali effetti terapeutici dell'aumento della rigenerazione cerebrale negli esseri umani.

Molto lavoro si è concentrato su una regione dell'ippocampo chiamata 'giro dentato' (DG), in cui i roditori producono neuroni neonati per tutta la vita, che si ritiene li aiutino a formare nuovi ricordi distinti, tra le altre funzioni cognitive.

Studi su roditori hanno dimostrato che la neurogenesi nel DG diminuisce con l'età, ma è al contrario abbastanza malleabile - aumentando con l'esercizio, ma diminuendo con lo stress, ad esempio - portando a affermazioni popolari che possiamo aumentare la rigenerazione del cervello con uno stile di vita sano.

Gli esperimenti sugli animali hanno anche suggerito che le terapie che stimolano la neurogenesi potrebbero trattare i disturbi cerebrali dell'invecchiamento come l'Alzheimer, e ricercatori leader hanno proposto che farmaci antidepressivi come la fluoxetina (Prozac) possano funzionare aumentando la neurogenesi nel DG.

A partire dalla fine degli anni '90, una manciata di studi ha riferito evidenze di neurogenesi adulta nel cervello umano, stimando le date di nascita di cellule presenti nei campioni cerebrali postmortem o etichettando indicatori molecolari rivelatori di neuroni neonati o cellule staminali neuronali in divisione. Tuttavia, questi risultati, alcuni dei quali erano basati su un piccolo numero di campioni di cervello, sono rimasti controversi.

In particolare, i ricercatori si sono chiesti se il numero limitato di marcatori usati in ogni studio fosse veramente specifico dei neuroni neonati e hanno suggerito spiegazioni alternative, come l'etichettatura involontaria di cellule non neuronali che si dividono, chiamate glia (che sono ben note per continuare a rigenerarsi per tutta la vita).

Perdita precoce di cellule staminali neurali nel cervello umano

Nel nuovo studio, Shawn Sorrells PhD, ricercatore senior nel laboratorio di Alvarez-Buylla e Mercedes Paredes PhD, assistente professore di neurologia della UCSF, hanno guidato un team che ha raccolto e analizzato campioni dell'ippocampo umano ottenuti da collaboratori clinici di 3 continenti: Zhengang Yang PhD in Cina; José Manuel García Verdugo PhD in Spagna; Gary Mathern MD dell'UCLA; ed Edward Chang MD e Kurtis Auguste MD della UCSF Health. I campioni di cervello comprendevano 37 campioni cerebrali postmortem, alcuni del Consorzio di Neuropatologia Pediatrica dell'UCSF gestito da Eric Huang MD/PhD, nonché 22 campioni di tessuto asportati chirurgicamente da pazienti che erano stati trattati per l'epilessia.

Sorrells e Paredes hanno analizzato i cambiamenti nel numero di neuroni neonati e di cellule staminali neurali presenti in questi campioni, da prima della nascita fino all'età adulta, usando vari anticorpi per identificare cellule di diversi tipi e stati di maturità, incluse cellule staminali neurali e neuroni progenitori, neonati e maturi e cellule gliali non neuronali.

I ricercatori hanno anche esaminato le cellule etichettate in base alla loro forma e struttura - incluse le scansioni con microscopia elettronica ad alta risoluzione per un sottogruppo di campioni di tessuto - al fine di confermare la loro identità come neuroni, cellule staminali neuronali o cellule gliali.

I ricercatori hanno trovato prove abbondanti di neurogenesi nel giro dentato durante lo sviluppo del cervello prenatale e nei neonati, osservando una media di 1.618 neuroni giovani per mm² di tessuto cerebrale al momento della nascita.

Ma il numero di cellule appena nate diminuiva bruscamente nei campioni ottenuti durante la prima infanzia: i campioni di giro dentato di bambini di un anno contenevano 5 volte meno nuovi neuroni di quelli che si vedevano nei campioni dei neonati. Il declino è continuato nell'infanzia, con il numero di nuovi neuroni in calo di 23 volte tra 1 e 7 anni, seguito da un'ulteriore diminuzione di 5 volte a 13 anni, a quel punto anche i neuroni apparivano più maturi di quelli osservati nei campioni di cervelli giovani.

Gli autori hanno osservato solo circa 2,4 nuove cellule per mm² di tessuto di DG nella prima adolescenza e non hanno trovato evidenza di neuroni neonati in nessuno dei 17 campioni post-mortem di DG adulto o in campioni di tessuto prelevati chirurgicamente da 12 adulti con epilessia.

"Nei bambini piccoli, abbiamo visto che un numero consistente di nuovi neuroni continua ad essere prodotto e integrato nel giro dentato, ma la neurogenesi svanisce completamente all'inizio della prima adolescenza", ha detto la Paredes. "Il fatto che potessimo confrontare il cervello appena nato, dove nuovi neuroni erano chiaramente presenti, a quello adulto, dove non abbiamo visto prove di neuroni giovani, ci ha dato ulteriore sicurezza che ciò che stavamo vedendo era corretto".

I ricercatori si sono quindi rivolti allo studio delle cellule staminali che danno origine a nuovi neuroni. Hanno scoperto che i progenitori neurali sono abbondanti durante lo sviluppo precoce del cervello prenatale, ma diventano estremamente rari dalla prima infanzia.

Hanno notato che queste cellule non riescono a raggrupparsi presto in una "nicchia" concentrata in una regione del DG umano chiamata 'zona subgranulare' (SGZ). I ricercatori sospettano che questa configurazione, che si vede nei topi, potrebbe essere necessaria per una prolungata neurogenesi, suggerendo una potenziale spiegazione del perché la neurogenesi vacilla nell'età adulta degli esseri umani.

Nuove domande fondamentali per i neuroscienziati

Gli autori riconoscono che, per quanto abbiano cercato in modo completo e accurato, sarebbe impossibile dimostrare definitivamente che non ci sono mai nuovi neuroni nell'ippocampo adulto. "Ma penso che dobbiamo fare un passo indietro e chiederci cosa significa", ha detto Sorrells. "Se la neurogenesi è così rara che non possiamo rilevarla, può davvero avere un ruolo importante nella plasticità o nella memoria e nell'apprendimento nell'ippocampo?".

L'assenza di neurogenesi nel cervello umano potrebbe non essere una brutta cosa, sottolineano i ricercatori, ma invece indicare la strada per capire cosa distingue il cervello umano dagli altri animali e dirigere i ricercatori verso un percorso migliore per sviluppare trattamenti per le malattie del cervello umano.

Dopo aver completato il cerchio nello studio della neurogenesi, dal ruolo svolto nel dimostrare la sua esistenza in altri animali, al dimostrare che sembra non avere un ruolo importante negli umani, Alvarez-Buylla è filosofico: "Cerco sempre di lavorare contro le mie supposizioni in laboratorio. Abbiamo lavorato per così tanto tempo sulla neurogenesi adulta, che è difficile constatare che potrebbe non esserci negli umani, ma noi andiamo avanti dove ci conducono i dati".