Ricerche

I grumi di una proteina di Alzheimer dannosa (punti bianchi) sono più scarsi nel cervello dei topi trattati con un composto a base di DNA (in alto) rispetto a quelli trattati con un placebo (in basso). Il composto punta l'APOE4, una variante genetica che aumenta il rischio della malattia.

Le persone portatrici della variante genetica APOE4 corrono un rischio sostanzialmente più alto di sviluppare il morbo di Alzheimer (MA). Ora, i ricercatori della Washington University di St. Louis hanno identificato un composto che punta la proteina APOE nel cervello dei topi e protegge dal danno indotto dalla proteina amiloide-beta dell'MA.

"Gli scienziati si sono interessati per anni all'APOE, ma ci sono solo alcuni esempi in cui i ricercatori l'hanno preso di mira con un composto, in animali viventi", ha detto l'autore senior David Holtzman MD, professore e responsabile del Dipartimento di Neurologia. "I nostri risultati indicano che l'APOE non è solo coinvolto nel rischio di MA e nella progressione della malattia, ma potrebbe potenzialmente essere un vero bersaglio per il trattamento o la prevenzione".

Lo studio è pubblicato da ieri, 6 dicembre, sulla rivista Neuron.

L'Alzheimer, che colpisce una persona su 10 dopo i 65 anni, è caratterizzato da placche cerebrali costituite da una proteina appiccicosa chiamata amiloide-beta. Le placche iniziano a formarsi nel cervello dei malati di MA anni prima che compaiano i sintomi caratteristici della perdita di memoria e della confusione. L'APOE4 aumenta il rischio di MA, in parte, incoraggiando l'amiloide-beta a raccogliersi in placche dannose.

Holtzman, Tien-Phat Huynh (primo autore e studente di MD/PhD) e i colleghi, hanno studiato topi geneticamente inclini a sviluppare placche amiloidi e che portano la variante genetica dell'APOE4 umano. Le persone con APOE4 hanno di fronte un rischio di sviluppare l'MA fino a 12 volte maggiore della popolazione generale.

I ricercatori hanno preso di mira la proteina APOE usando una specie di molecola basata sul DNA, creata dalla coautrice Tracy Cole PhD, e da altri della Ionis Pharmaceuticals. La molecola - chiamata oligonucleotide antisenso - interferisce con le istruzioni della costruzione della proteina APOE.

I ricercatori hanno iniettato il composto nel fluido che circonda il cervello di topi appena nati. Per confronto, hanno dato ad altri topi appena nati acqua salata o un 'oligo' placebo che non interferisce con le istruzioni APOE. I livelli di proteina APOE sono diminuiti di circa la metà nei topi che avevano ricevuto il composto APOE rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo oligo o acqua salata.

Due mesi dopo, i ricercatori hanno somministrato ai topi una dose di richiamo del trattamento o dell'acqua salata. Hanno esaminato il cervello dei topi a 4 mesi. A questo punto, il cervello di questi topi di norma sarebbe punteggiato di placche e mostrerebbe lesioni diffuse.

I topi che hanno ricevuto gli oligo antisenso dell'APOE avevano circa la metà delle placche amiloidi dei topi trattati con acqua salata. Ogni placca ha provocato solo la metà dei danni ai neuroni vicini, un indicatore che il composto aveva prevenuto alcuni dei danni neurologici che portano all'MA.

Anche se i risultati sono incoraggianti, è necessario più lavoro prima che il composto possa essere valutato nelle persone. È improbabile, però, che i giovani in buona salute, senza segni di MA, siano interessati ad assumere un farmaco per prevenire una malattia che potrebbe non insorgere mai.

I ricercatori hanno quindi testato se dare il composto APOE dopo l'apparizione delle placche amiloidi potrebbe impedire ulteriori cambiamenti al cervello. Per la maggior parte delle persone a cui un giorno verrà diagnosticato l'MA, le placche iniziano a formarsi in tarda età adulta. In questi topi geneticamente modificati, le placche appaiono per la prima volta a circa 6 settimane.

I ricercatori hanno introdotto il composto APOE o acqua salata nel liquido che circonda il cervello di topi di 6 settimane e hanno poi esaminato il cervello dei topi a 4 mesi. Non hanno trovato differenze nel numero di placche o nella quantità totale di amiloide-beta tra i topi che hanno ricevuto il composto e quelli che hanno ricevuto solo acqua salata. Il composto non è riuscito a ridurre la quantità di amiloide nel cervello dei topi.

Tuttavia, nei topi trattati con il composto APOE, ogni placca ha provocato solo la metà circa dei danni ai neuroni circostanti, suggerendo che anche un inizio ritardato potrebbe ridurre il danno provocato dall'amiloide-beta.

"Se vuoi puntare l'APOE per influenzare il processo dell'amiloide, la cosa migliore sarebbe iniziare prima che le placche si formino", ha detto Holtzman. "Ma anche se inizi più tardi, puoi comunque ridurre la quantità di danni causati dalle placche. Ora che abbiamo dimostrato che è possibile scegliere come obiettivo l'APOE, possiamo tentare d capire il modo migliore per farlo".