Ricerche

Sopra: espressione dell'LSD1 nella corteccia frontale (a) e nell'ippocampo (b) di un animale coetaneo di controllo. Centro: immunoreattività dell'LSD1 nella corteccia frontale di Alzheimer su aggregati di tipo grovigli (c, frecce) e neuriti (d, frecce). Sotto: immunoreattività dell'LSD1 nella FTD-TDP43, sui depositi di neuriti della corteccia frontale (j, punte) e sulle inclusioni citoplasmiche dell'ippocampo (k, punte). Fonte: Christopher et al.Degli scienziati hanno scoperto che la rimozione del gene regolatorio LSD1 nei topi adulti induce cambiamenti nell'attività genica che assomigliano inaspettatamente a quelli dell'Alzheimer.

E hanno pure accertato che la proteina LSD1 è perturbata anche nei campioni cerebrali umani con Alzheimer e demenza frontotemporale (FTD).

Sulla base di queste scoperte su pazienti umani e topi, che saranno pubblicate su Nature Communications, il team di ricerca sta proponendo l'LSD1 come un protagonista di queste malattie neurodegenerative e un obiettivo di farmaci.

Nel cervello, l'LSD1 (Lysine Specific Histone Demethylase 1) mantiene il silenzio tra i geni che si suppone siano spenti. Quando i ricercatori hanno progettato dei topi che restavano senza gene LSD1 in età adulta, i topi sono diventati cognitivamente compromessi e paralizzati.

Molti neuroni nel cervello dei topi senza più LSD1, morivano, anche se altri organi sembravano stare bene. Tuttavia, mancavano delle proteine ​​aggregate nel cervello simili a quelle ritenute responsabili dell'Alzheimer e della FTD.

"In questi topi, saltiamo le proteine ​​aggregate, che è comune considerare come scatenanti della demenza e andiamo dritti agli effetti a valle", afferma David Katz PhD, professore ordinario di biologia cellulare alla Emory University. Il laboratorio di Katz non ha cercato di creare topi con malattie neurodegenerative. L'LSD1 era noto per essere critico nelle fasi iniziali dello sviluppo embrionale e lui e i suoi colleghi erano interessati al ruolo dell'LSD1 nella generazione di spermatozoi. Gli allievi di laurea Michael Christopher (Genetica e Biologia Molecolare) e Dexter Myrick (Neuroscienze) sono primi autori della ricerca.

Quando i ricercatori hanno esaminato i modelli di attività genica che erano stati alterati nei topi mancanti di LSD1, hanno notato i segni di infiammazione e altri cambiamenti nel metabolismo e nella segnalazione cellulare. Queste modifiche assomigliano a quelle viste in precedenza nelle persone con Alzheimer e alcuni tipi di FTD, ma non nel Parkinson o nella SLA.

Un scoperta più sorprendente è arrivata quando hanno esaminato i campioni del tessuto cerebrale di pazienti di Alzheimer e di FTD, in collaborazione con Allan Levey MD/PhD, direttore del centro di ricerca Alzheimer della Emory:

"Siamo rimasti sorpresi di vedere l'accumulo di LSD1 nei nervi neurofibrillari in Alzheimer e negli aggregati TDP-43 della FTD", dice. "In entrambe le malattie, la proteina LSD1 era localizzata in modo aberrante nel citoplasma, insieme a queste patologie. Poiché l'LSD1 è di norma localizzato nel nucleo, questa scoperta è l'indizio che potrebbe essere legato alla neurodegenerazione massiccia, ma selettiva, che abbiamo osservato nei topi deficitari di LSD1, nelle stesse aree corticali e ippocampali notoriamente vulnerabili in queste due distinte malattie neurodegenerative umane".

L'LSD1 agisce da rinforzante epigenetico

L'LSD1 cancella i segni epigenetici sugli istoni, le proteine ​​che confezionano il DNA nel nucleo. In questa situazione, epigenetica si riferisce a informazioni che non vengono trasportate nel DNA stesso, in quanto i segni influenzano l'attività dei geni associati al pacchetto modificato. L'LSD1 è importante durante la riprogrammazione embrionale, quando i geni dell'ovulo e dello sperma si adattano all'ambiente modificato nell'ovulo appena fertilizzato.

La visione prevalente è che i neuroni e le altre cellule differenziate sono impegnate sul loro destino: non possono diventare qualcos'altro. Gli autori ritengono che l'LSD1 sia coinvolto nell'attuazione di questo impegno, sopprimendo l'attività dei geni che vengono accesi in altri tipi di cellule.

Quando l'LSD1 viene rimosso, nei neuroni l'attività genica diventa un po' disordinata. Ad esempio, essi attivano una serie di geni che sono solitamente attivi nelle cellule staminali embrionali. I neuroni sembrano essere più sensibili alla rimozione dell'LSD1, in quanto il muscolo, il fegato, il rene e altri tessuti non sembrano subire la morte cellulare in risposta.

Katz pensa che i geni delle cellule staminali riattivate siano solo una parte del problema; al contrario, l'assenza di LSD1 sembra scatenare una combinazione di diversi stress, che rispecchiano gli stress sulle cellule cerebrali osservate nell'Alzheimer e nella FTD.

L'LSD1 non è stato collegato finora alle malattie neurodegenerative, quindi Katz dice di aver incontrato scetticismo dal campo: "Se uccidessimo solo delle cellule cerebrali, non dovremmo aspettarci che i modelli di ciò che vediamo nei topi sembrino tanto simili a quelli dei pazienti umani. Inoltre non ci dovremmo necessariamente aspettare che l'LSD1 sia influenzato nei pazienti umani".

Il team di Katz sta continuando a sondare la connessione tra LSD1 e i protagonisti noti dell'Alzheimer e della FTD, come la proteina Tau, la componente principale dei grovigli. Egli dice che tra i composti che impediscono all'LSD1 di interagire con i grovigli neurofibrillari, o che in qualche modo aumentano la funzione dell'LSD1, si potrebbero trovare dei potenziali farmaci per combattere le malattie neurodegenerative.