Negli ultimi 20 anni i ricercatori si sono concentrati sui peptidi di amiloide-beta e sulla "placca" che generano nel cervello malato, come obiettivo principale della ricerca di Alzheimer. Ma è dolorosamente lento il ritmo di progresso di un trattamento - per non parlare di una cura - della malattia neurodegenerativa e debilitante.

Uno studio dell'Università di Tel Aviv, pubblicato il mese scorso sul Journal of Alzheimer's Disease, suggerisce un nuovo obiettivo per la ricerca di Alzheimer: il gene APOE. Questo gene ha due facce, come Dr. Jekyll e Mr. Hyde: una forma sana chiamata APOE3 e una forma patologica legata alla malattia chiamata APOE4.

I ricercatori, guidati dal Prof. Daniel M. Michaelson, direttore dell'Eichenbaum Laboratory of Alzheimer's Disease Research, hanno sviluppato un nuovo meccanismo e approccio per convertire il "cattivo" APOE4 nel "buono" APOE3. La ricerca è stata fatta in collaborazione con la società Artery Ltd, che ha sede in California.

Focus su un nuovo approccio

"L'APOE4 è un obiettivo molto importante e poco studiato", ha detto il Prof. Michaelson. "E' espresso in oltre il 60 per cento dei malati di Alzheimer. Si suppone quindi che i trattamenti anti-APOE4 possano avere un forte impatto sulla popolazione di pazienti".

"Il gene APOE normale fornisce l'interfaccia che trasporta i lipidi (molecole naturali che comprendono grassi, colesterolo, vitamine liposolubili e altri componenti essenziali per la salute delle cellule) dentro e fuori delle cellule", ha continuato il Prof. Michaelson. "Mentre l'APOE3 sano lo fa in modo efficace, la forma APOE4 cattiva è compromessa".

Il Prof. Michaelson e altri gruppi hanno scoperto in ricerche precedenti che il cattivo APOE4 e il buono APOE3 differiscono nelle loro interazioni con il carico di lipidi. Il buono APOE3, per esempio, è associato a quantità sostanzialmente maggiori di lipidi dell'APOE4.

I ricercatori hanno messo a punto un approccio sperimentale per misurare le caratteristiche dell'APOE4 "cattivo", usando topi geneticamente modificati per esprimere forme di APOE buone oppure cattive. I topi con APOE4 hanno mostrato un deterioramento di apprendimento e memoria, così come danni alle sinapsi del cervello e un accumulo di tau fosforilata e di molecole di amiloide-beta, due caratteristiche patologiche dell'Alzheimer.

Trasformare un gene cattivo in uno buono

Il Prof. Michaelson ha detto:

"Una volta che abbiamo realizzato questo modello e abbiamo riprodotto gli effetti patologici dell'APOE4 nei topi, abbiamo potuto testare approcci terapeutici e affrontare l'APOE4 stesso. Poiché sappiamo che l'APOE4 trasporta un numero inferiore di lipidi, abbiamo esaminato i mezzi per contrastare la carenza di lipidazione.

"Ci siamo concentrati su un macchinario enzimatico chiamato ABCA1 che porta il carico di lipidi sull'APOE4. Abbiamo scoperto che la lipidazione alterata dell'APOE4 potrebbe essere invertita con successo attivando l'ABCA1. Ancora più importante, abbiamo scoperto che questo aumento di lipidazione dell'APOE4 inverte i deterioramenti comportamentali e i danni cerebrali presenti nei topi non trattati nell'APOE4".

Somministrando il trattamento, i ricercatori hanno scoperto che i topi che prima del trattamento esibivano un comportamento disorientato e sembravano "persi", dopo il trattamento potevano individuare una piattaforma sommersa dentro una vasca d'acqua. I topi che avevano dimenticato degli oggetti familiari - come le bottiglie di Coca Cola - improvvisamente hanno dimostrato un riconoscimento netto degli oggetti.

"C'è davvero una bacchetta magica? Un trattamento che copre tutti gli aspetti dell'Alzheimer? E' improbabile", ha detto il Prof. Michaelson. "Perciò dobbiamo definire sotto-popolazioni specifiche e sviluppare trattamenti mirati sui fattori di rischio genetici della malattia, come l'APOE4, che interessa più di metà della popolazione di Alzheimer".