Ricerche

Gli enzimi raramente fanno un solo lavoro.

Quindi i tentativi di arrestare l'enzima che provoca le caratteristiche dell'Alzheimer spesso generano effetti collaterali, perché queste terapie impediscono all'enzima di svolgere le sue molte altre funzioni.

Uno studio apparso il 25 Febbraio su Cell Reports introduce una nuova strategia terapeutica: bloccare i comportamenti più dannosi dell'enzima, consentendo agli altri di funzionare normalmente. Questo approccio potenziale deve ora essere ulteriormente sviluppato e testato in studi pre-clinici.

Nel cervello dei pazienti con Alzheimer (AD), viene spezzata la proteina precursore dell'amiloide, e i frammenti risultanti (peptidi amiloide-beta, o peptidi Aβ) si aggregano per formare le placche.

I peptidi Aβ sono prodotti dall'azione dei due enzimi chiamati beta-secretasi e gamma-secretasi. Inibendo uno di questi enzimi si potrebbe bloccare la produzione di peptidi Aβ tossici; tuttavia, i tentativi di inibire la gamma-secretasi hanno causato problemi negli studi clinici in quanto l'enzima scinde anche più di 20 altre proteine ​​importanti per la fisiologia normale.

La β-secretasi è ora considerata un bersaglio terapeutico alternativa nell'AD, e sono stati sviluppati molti inibitori; tuttavia, la β-secretasi taglia anche diverse altre proteine ​​che hanno funzioni normali nel corpo.

In quest'ultima ricerca, Lawrence Rajendran, dell'Università di Zurigo in Svizzera, e i suoi colleghi, hanno scoperto che, a differenza delle proteine ​​non amiloidi, la proteina precursore dell'amiloide associata all'Alzheimer viene scissa dalla β-secretasi nei compartimenti di membrana all'interno delle cellule, chiamati endosomi.

Questo riassunto grafico illustra la dimostrazione di Ben Halima et al. della fattibilità di progettare farmaci che puntano l'enzima BACE1 legato all'Alzheimer, senza compromettere la sua funzione fisiologica. Usando approcci strutturali, biochimici e cellulari, i ricercatori hanno dimostrato che gli inibitori BACE1 possono essere progettati per bloccare specificamente l'attività che causa la malattia, migliorando il loro potenziale come terapie senza effetti collaterali indesiderati. (Fonte: Ben Halima et al./Cell Report 2016)
Sfruttando questa compartimentazione, il team ha sviluppato un inibitore della β-secretasi endosomicamente-mirato che blocca specificamente la scissione della proteina precursore dell'amiloide, ma non le proteine ​​non-amiloidi.

Questa è la prima volta che è stata raggiunta tale specificità, e fornisce così un modo potenzialmente promettente per il trattamento dell'AD senza provocare effetti collaterali.

Dice Rajendran: "Gli attuali inibitori della beta-secretasi inibiscono i processi sia di Alzheimer che quelli fisiologicamente rilevanti, e questo sarebbe un grosso problema, simile a quello degli inibitori della gamma-secretasi che hanno fallito negli studi clinici.

"Ma con la nostra strategia, siamo ora in grado di inibire specificamente il processo di Alzheimer evitando così eventuali effetti collaterali".

Lui e il suo team hanno in programma lo sviluppo ulteriore di questo inibitore e di testarlo in studi clinici.

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Gli autori hanno ricevuto sostegno finanziario della Swiss National Science Foundation, dalla Velux Foundation, dal Cure Alzheimer Fund, dalla Baugarten Stiftung, e dal Ministero Federale Tedesco dell'Educazione e della Ricerca.