Ricerche
Nuova causa potenziale dell'Alzheimer: carenza di arginina
In un topo modello di Alzheimer, le cellule immunitarie microglia (macchia nera) si attivano nelle aree del cervello coinvolte nella memoria e consumano l'importante aminoacido arginina. (Foto: Carol Colton lab, Duke University)
Sempre più spesso, le evidenze supportano l'idea che il sistema immunitario, che protegge il nostro corpo dagli invasori stranieri, ha un ruolo nell'Alzheimer. Ma resta tuttora misterioso il modo di interagire con la malattia.
Un nuovo studio sui topi della Duke University suggerisce che nell'Alzheimer alcune cellule immunitarie, che di norma proteggono il cervello, iniziano a consumare in modo anomalo un nutriente importante: l'arginina.
In un topo modello della malattia si è impedito la formazione delle caratteristiche placche cerebrali e la perdita di memoria bloccando questo processo con un farmaco a piccola molecola.
La nuova ricerca, pubblicata il 15 aprile sul Journal of Neuroscience, non solo punta a una nuova potenziale causa dell'Alzheimer, ma può anche infine portare ad una nuova strategia di trattamento.
"Se realmente il consumo di arginina è così importante per il processo di malattia, forse potremmo bloccare e invertire la malattia", ha detto l'autrice senior Carol Colton, professoressa di neurologia alla Scuola di Medicina della Duke University, e componente del Duke Institute for Brain Sciences.
Il cervello delle persone con Alzheimer ha due caratteristiche ('placche' e 'grovigli') sulle qual i ricercatori si stanno scervellando da tempo. Le placche sono un accumulo di proteine adesive chiamate amiloide-beta, e i grovigli sono fili intrecciati di una proteina chiamata tau.
Nello studio, gli scienziati hanno usato un tipo di topo chiamato CVN-AD, che avevano creato alcuni anni fa sostituendo una manciata di geni importanti per rendere il sistema immunitario dell'animale più simile a quello dell'essere umano. Rispetto ad altri topi usati nella ricerca di Alzheimer, il CVN-AD ha tutto: placche e grovigli, cambiamenti di comportamento e perdita di neuroni.
Inoltre, la graduale insorgenza di questi sintomi nel topo CVN-AD ha dato ai ricercatori la possibilità di studiare il suo cervello nel tempo e di concentrarsi sull'inizio della malattia, ha detto il primo autore dello studio Matthew Kan, studente di MD/PhD del laboratorio della Colton.
Cercando le anomalie immunitarie di tutta la vita dei topi, il gruppo ha scoperto che la maggior parte dei componenti del sistema immunitario rimane la stessa in quantità, ma un tipo di cellule immunitarie residente nel cervello, chiamate microglia (che sono i primi soccorritori nelle infezioni), iniziano a dividersi e a cambiare all'inizio della malattia.
Le microglia esprimono la molecola CD11c sulla loro superficie. Isolando queste cellule e analizzando i loro modelli di attività dei geni, gli scienziati hanno scoperto una espressione maggiore dei geni associati alla soppressione del sistema immunitario. Hanno anche trovato un'espressione soffocata dei geni che lavorano per far decollare il sistema immunitario. "Questo è sorprendente, perché il settore non pensa che sia la soppressione del sistema immunitario quello che sta accadendo nell'AD", ha detto Kan.
Al contrario gli scienziati hanno ipotizzato in precedenza che il cervello rilasci molecole coinvolte nell'aumento del sistema immunitario, con la conseguenza presunta di danneggiare il cervello. Il gruppo ha scoperto che microglia CD11c e arginase (un enzima che scompone l'arginina) sono altamente espresse nelle aree del cervello coinvolte nella memoria, le stesse regioni dove muoiono i neuroni.
Bloccando l'arginase con il piccolo farmaco difluorometilornitina (DFMO) prima dell'inizio dell'insorgenza dei sintomi nei topi, gli scienziati hanno visto un minore sviluppo di microglia CD11c e placche nel loro cervello. Questi topi hanno ottenuto risultati migliori nei test di memoria.
"Tutto questo ci suggerisce che, se fosse possibile bloccare questo processo locale di deprivazione di aminoacidi, allora sarebbe possibile proteggere dall'Alzheimer (almeno i topi)", ha detto Kan. Il farmaco DFMO è analizzato in studi clinici per il trattamento di alcuni tipi di cancro, ma non è stato testato come potenziale terapia per l'Alzheimer. Nel nuovo studio, il gruppo della Colton l'ha somministrato prima della comparsa dei sintomi; ora stanno indagando se il DFMO può trattare le caratteristiche dell'Alzheimer dopo che sono apparse.
Lo studio suggerisce che le persone dovrebbero mangiare più arginina o prendere integratori alimentari? La risposta è 'no', ha detto la Colton, in parte perché una fitta rete di cellule e vasi sanguigni (barriera emato-encefalica) determina quanto l'arginina può entrare nel cervello. Mangiare più arginina potrebbe non aiutarla ad entrare nei siti del cervello che ne hanno bisogno. Inoltre, se la teoria degli scienziati è corretta, allora l'enzima arginase, a meno che non sia bloccato, continuerebbe a distruggere l'arginina.
"Vediamo questo studio come una possibile porta per pensare all'Alzheimer in un modo completamente diverso, per rompere la situazione di stallo di idee nell'AD", ha detto la Colton. "Il settore è stato guidato dall'amiloide per gli ultimi 15/20 anni e dobbiamo guardare ad altre cose, perché ancora non capiamo il meccanismo della malattia o come sviluppare terapie efficaci".
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Questa ricerca è stato finanziata dal National Institutes of Health, dall'Alzheimer's Association, e dalla Alzheimer’s Drug Discovery Foundation.
Fonte: Duke University (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: M. J. Kan, J. E. Lee, J. G. Wilson, A. L. Everhart, C. M. Brown, A. N. Hoofnagle, M. Jansen, M. P. Vitek, M. D. Gunn, C. A. Colton. Arginine Deprivation and Immune Suppression in a Mouse Model of Alzheimer's Disease. Journal of Neuroscience, 2015; 35 (15): 5969 DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4668-14.2015
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