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Meccanismo della «Mucca Pazza» alla base dell'uccisione dei neuroni nell'Alzheimer
Scienziati del campus della Florida di The Scripps Research Institute (TSRI) hanno scoperto per la prima volta un meccanismo di uccisione che potrebbe sottostare ad una serie di malattie neurodegenerative incurabili come l'Alzheimer, il Parkinson e la SLA.
Il nuovo studio, pubblicato recentemente nella rivista Brain, rivela il meccanismo di tossicità di una forma misfolded [=malripiegata] della proteina che sta alla base delle malattie da prioni, come l'encefalopatia spongiforme bovina ("mucca pazza") e il suo equivalente umano, la Creutzfeldt-Jakob.
"Il nostro studio rivela un nuovo meccanismo di morte neuronale coinvolto in una malattia neurodegenerativa di misfolding proteico", ha dichiarato Corinne Lasmézas, la professoressa del TSRI che ha condotto lo studio. "È importante sottolineare che la morte di queste cellule è prevenibile. Nel nostro studio, i neuroni malati in coltura e in un modello animale sono stati completamente recuperati da un trattamento, nonostante la presenza continua della proteina misfolded tossica. Questo lavoro suggerisce delle strategie di trattamento per le malattie da prioni e, forse, per altre malattie da misfolding come l'Alzheimer".
Fallimento e salvataggio delle cellule cerebrali
Nel nuovo studio, gli scienziati hanno usato una forma malripiegata della proteina della malattia da prioni, chiamata TPrP (un modello che avevano sviluppato in precedenza), per studiare la neurodegenerazione indotta da proteine misfolded in laboratorio. Le proteine mal ripiegate sono la causa comune del gruppo di malattie che comprende quella da prioni, l'Alzheimer, il Parkinson, la SLA e altre condizioni.
Usando tecniche biochimiche, i ricercatori hanno dimostrato che la TPrP induce la morte neuronale esaurendo completamente il NAD+ (dinucleotide adenina nicotinammide), un metabolita noto come coenzima che è comune a tutte le cellule ed è necessario per la produzione di energia e per l'omeostasi cellulare.
Il ripristino del NAD+ si è provato cruciale per il salvataggio dei neuroni sottoposti a lesioni al TPrP. Anche quando l'hanno aggiunto tre giorni dopo l'esposizione al TPrP, un infuso di NAD+ ha invertito nel giro di poche ore il destino dei neuroni che erano stati condannati alla distruzione. "Il nostro studio dimostra per la prima volta che un fallimento del metabolismo del NAD+ è la causa della perdita di neuroni in seguito all'esposizione a una proteina misfolded", ha detto la Lasmézas.
La perdita di NAD+ innesca anche l'autofagia (un modo in cui le cellule si liberano di materiale danneggiato come le proteine mal ripiegate) e l'apoptosi (morte cellulare programmata, l'ultima risorsa della cella quando tutto comincia ad andare storto). Tuttavia, i ricercatori hanno dimostrato che questi meccanismi non avviano la morte neuronale.
"Abbiamo dimostrato che l'apoptosi, o morte cellulare programmata, e l'autofagia non sono fattori primari della cascata di morte", ha detto il ricercatore Minghai Zhou, il primo autore dello studio. "La modulazione di nessuno di questi processi altera significativamente la morte dei neuroni esposti a TPrP. Tutto questo è causato dalla sparizione del NAD+, la cellula non può sopravvivere senza di esso".
La Lasmézas nota che la perdita di NAD+ è indicativa di alcune altre malattie neurodegenerative, come il Parkinson, dove esaurimento del NAD+ potrebbe avere un ruolo nel fallimento mitocondriale.
Fonte: Scripps Research Institute (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: M. Zhou, G. Ottenberg, G. F. Sferrazza, C. Hubbs, M. Fallahi, G. Rumbaugh, A. F. Brantley, C. I. Lasmezas. Neuronal death induced by misfolded prion protein is due to NAD depletion and can be relieved in vitro and in vivo by NAD replenishment. Brain, 2015; DOI: 10.1093/brain/awv002
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