Il gruppo di ricercatori che ha effettuato la scoperta.Scienziati dello Scripps Research Institute (TSRI) hanno trovato diverse modifiche genomiche in singoli neuroni del cervello di malati di Alzheimer, dimostrando un fattore imprevisto che può sottostare alla forma più comune della malattia.

Il nuovo studio, pubblicato online il 4 febbraio 2015 sulla rivista eLife, evidenzia che, rispetto al cervello normale, quello di Alzheimer spesso ha molti neuroni con una quantità significativamente maggiore di DNA, e di copie genomiche del gene APP collegato all'Alzheimer.

"I nostri risultati aprono una nuova finestra sul cervello normale e malato, fornendo la prima prova che la variazione del DNA in singoli neuroni potrebbe essere correlata alla funzione del cervello e all'Alzheimer", ha detto Jerold Chun, professore del TSRI e del suo Dorris Neuroscience Center e autore senior del nuovo studio.

Una malattia devastante con causa sconosciuta

L'Alzheimer è una malattia cerebrale irreversibile che tende a colpire le persone più anziane. E' progressivo, deteriora la memoria, distrugge le capacità motorie e provoca infine la morte. Gli «U.S. Centers for Disease Control and Prevention» stimano che 5,3 milioni di americani attualmente abbiano il morbo di Alzheimer, e questo numero è destinato a raddoppiare entro il 2050, con l'invecchiamento della popolazione.

Gli scienziati ancora non sanno che cosa innesca la maggior parte dei casi di Alzheimer, il che rende difficile lo sviluppo di un trattamento. Alcuni geni sono stati identificati in alcune famiglie, ma il 95 per cento dei casi sono "sporadici", senza alcun collegamento a un gene o una storia famigliare del morbo.

I ricercatori conoscono da tempo gli accumuli proteici correlati alla malattia (chiamati placche amiloidi) nel cervello dei malati di Alzheimer. Essi sanno anche che il cromosoma 21 ha un ruolo nella malattia, a causa dei sintomi di tipo Alzheimer presenti nelle persone con sindrome di Down (con tre copie del cromosoma 21). Questo cromosoma contiene il gene APP, che può portare alla produzione del componente principale delle placche amiloidi dannose.

Chun e il suo gruppo di laboratorio si sono da lungo tempo interessati ad una variante genomica tra le cellule del cervello, che produce il "mosaicismo genomico". Nel 2001, Chun è stato il primo a segnalare che il cervello contiene molti genomi distinti all'interno delle sue cellule, proprio come le piastrelle colorate del mosaico di un artista."Quando abbiamo iniziato, il mosaicismo genomico nel cervello non era conosciuto", ha detto Chun. "Ma si scopre adesso che c'è una notevole serie di cambiamenti genomici racchiusi dalla variazione del contenuto di DNA nelle cellule cerebrali singole".

Il cervello di Alzheimer come un mosaico

Nel nuovo studio, Chun ed i suoi colleghi hanno dapprima cercato di analizzare il contenuto globale di DNA nelle cellule, confrontando 32 cervelli post mortem di Alzheimer e 21 cervelli post-mortem non-malati.

Hanno scoperto, con sorpresa, che più del 90 per cento del cervello con Alzheimer sporadico mostra nel DNA incrementi altamente significativi di centinaia di milioni di coppie di basi di DNA, rispetto ai campioni di controllo, dimostrando che il mosaicismo genomico è alterato nel cervello di Alzheimer. È interessante notare che questi cambiamenti non sono presenti ovunque, ma sono maggiori in una parte del cervello coinvolto con il pensiero complesso.

Successivamente, i ricercatori hanno usato una tecnica chiamata «qPCR singola-cellula» per determinare il numero di copie di APP in 154 neuroni specifici di cervelli con Alzheimer e normali. Essi hanno inoltre testato i neuroni usando una tecnica chiamata FISH, un metodo indipendente per valutare le copie APP attraverso sonde fluorescenti. I ricercatori hanno poi quantificato le copie di APP con entrambe le tecniche.

I test hanno dimostrato che i neuroni di pazienti con Alzheimer sporadico hanno una probabilità 4 volte maggiore di contenere più copie di APP delle 2 normali, e alcuni neuroni di Alzheimer contengono fino a 12 copie di APP, un fenomeno mai visto nei cervelli di controllo. "Molti non conoscono ancora il mosaicismo genomico del cervello e quindi è molto interessante essere in grado di collegarlo ad una malattia", ha detto Gwen Kaeser, studentessa laureata del laboratorio di Chun e co-prima autrice dello studio con l'ex studentessa laureata Diane Bushman.

Un indizio per altre malattie cerebrali

Anche se i test genetici su campioni di sangue possono rivelare se una persona è incline a sviluppare la forma ereditaria/familiare di Alzheimer, la maggior parte delle persone che sviluppano il morbo non risultano positivi ai test. Il nuovo studio suggerisce che tali firme genetiche potrebbero essere carenti nel sangue della maggior parte dei pazienti, perché le firme genomiche dell'Alzheimer sporadico sono presenti all'interno di cellule cerebrali individuali.

In effetti, anche la maggior parte delle altre principali malattie del cervello sono sporadiche. Ad esempio, la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), può essere collegata ad un gene nel 1-2 per cento dei casi, ma il resto sono sporadici, senza causa nota. Chun crede che il mosaicismo genomico potrebbe avere un ruolo in altre patologie del cervello.

Futuri studi nel laboratorio di Chun indagheranno sul rapporto tra mosaicismo e malattie, le cause di mosaicismo e i potenziali nuovi bersagli farmacologici presenti nei milioni di extra coppie di basi dei singoli neuroni di Alzheimer.

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Oltre a Chun, Kaeser e Bushman, hanno collaborato Jurgen W. Westra ex-TSRI, ora alla Genedata Inc.; Stevens K. Rehen ex-TSRI, ora all'Università Federale del Brasile; e Richard R. Rivera, Benjamin Siddoway e Yun C. Yung, tutti del TSRI. Questo studio ha ricevuto il sostegno del National Institutes of Health e della Shaffer Family Foundation.

Fonte: Scripps Research Institute (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Diane M Bushman, Gwendolyn E Kaeser, Benjamin Siddoway, Jurgen W Westra, Richard R Rivera, Stevens K Rehen, Yun C Yung, Jerold Chun. Genomic mosaicism with increased amyloid precursor protein (APP) gene copy number in single neurons from sporadic Alzheimer's disease brains. eLife, 2015; 4 DOI: 10.7554/eLife.05116

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