Ricerche

Dopo che la polimerasi DNA (molecola di grigio nello sfondo) ha inserito un nucleotide danneggiato nel DNA, il nucleotide non è in grado di legarsi al suo partner non danneggiato. Di conseguenza, il nucleotide danneggiato oscilla liberamente all'interno del DNA, interferendo con la funzione di riparazione o causando rotture nel doppio filamento. Questi passaggi possono in definitiva portare a diverse malattie umane. (Grafica di Bret Freudenthal)Attraverso una nuova tecnica di scansione, dei ricercatori dei National Institutes of Health (USA) hanno scoperto che la macchina biologica che costruisce il DNA può inserire le molecole nel filamento di DNA che vengono danneggiate a seguito dell'esposizione a fattori ambientali.

Secondo i ricercatori queste molecole danneggiate innescano la morte cellulare che produce alcune malattie umane. Lo studio, apparso online il 17 novembre sulla rivista Nature, offre una possibile spiegazione del motivo per cui un certo tipo di danno al DNA può portare al cancro, al diabete, all'ipertensione, alle malattie cardiovascolari e polmonari, e all'Alzheimer.

I ricercatori del National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS) hanno usato la cristallografia rallentata per chiarire che la polimerasi DNA, l'enzima responsabile dell'assemblaggio dei nucleotidi (i mattoni del DNA), incorpora i nucleotidi con uno specifico tipo di danno nel filamento di DNA. La cristallografia «time-lapse» (al rallentatore) è una tecnica che prende delle istantanee delle reazioni biochimiche che avvengono nelle cellule.

Samuel Wilson, MD, ricercatore senior del NIEHS nel team, ha spiegato che il danno è causato dallo stress ossidativo, la generazione di molecole libere di ossigeno, in risposta a fattori ambientali, come l'esposizione ai raggi ultravioletti, alla dieta, e ai composti chimici nelle vernici, nelle plastiche e altri prodotti di consumo. Egli ha detto che gli scienziati sospettavano che la polimerasi DNA inserisse i nucleotidi che erano stati danneggiati portando un atomo di ossigeno supplementare.

"Quando uno di questi nucleotidi ossidati è inserito nel filamento di DNA, non può accoppiarsi al nucleotide sul lato opposto come al solito, lasciando un vuoto nel DNA", ha detto Wilson. "Prima di questo studio, nessuno aveva realmente visto come agiva la polimerasi o capito le implicazioni a valle".

Wilson ed i suoi colleghi hanno visto il processo in tempo reale, producendo complessi di cristallo fatti di DNA, polimerasi, e nucleotidi ossidati, e catturando istantanee in diversi momenti con la cristallografia rallentata. La procedura ha scoperto non solo le fasi di inserimento del nucleotide, ma ha indicato anche che il nuovo DNA impdisce al macchinario di riparazione del DNA di sigillare lo spazio vuoto. Questa fessura nel DNA impedisce ulteriori riparazioni e replicazioni del DNA, oppure causa la rottura immediata del doppio filamento.

"Il sito del nucleotide danneggiato è simile ad un pezzo mancante di rotaia sui binari del treno", ha detto Wilson. "Quando il motore lo mette in moto, il treno deraglia e tutti i vagoni si scontrano". Molti tamponamenti e rotture del doppio filamento sono letali per la cellula, e innescano lo sviluppo della malattia.

Tuttavia, può essere una buona cosa se si è un ricercatore che cerca di distruggere una cellula tumorale. "Una delle caratteristiche delle cellule tumorali è che tendono ad avere più stress ossidativo delle cellule normali", ha detto Bret Freudenthal, Ph.D., autore principale dello studio e borsista postdottorato nel gruppo di Wilson. "Le cellule tumorali affrontano il problema usando un enzima che rimuove i nucleotidi ossidati che altrimenti sarebbero inseriti nel genoma dalla polimerasi DNA. La ricerca effettuata da altri gruppi ha determinato se si inibisce questo enzima, è possibile uccidere specificamente le cellule tumorali".

Wilson e Freudenthal hanno sottolineato che le quantità di nucleotidi ossidati raggruppati nel nucleotide sono di solito sotto stretto controllo, ma se si accumulano e cominciano a superare i nucleotidi intatti, la polimerasi DNA ne aggiunge di più alla catena.

Le molecole che inibiscono l'ossidazione, note come antiossidanti, riducono il livello di nucleotidi ossidati, e possono aiutare a prevenire alcune malattie.

Fonte:  National Institute of Environmental Health Sciences  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  Bret D. Freudenthal, William A. Beard, Lalith Perera, David D. Shock, Taejin Kim, Tamar Schlick, Samuel H. Wilson. Uncovering the polymerase-induced cytotoxicity of an oxidized nucleotide. Nature, 2014; DOI: 10.1038/nature13886

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