Michael Greicius e il suo team hanno scoperto che le donne portatrici di una copia di una variante del gene chiamata ApoE4 hanno un rischio sostanzialmente maggiore di sviluppare l'Alzheimer. (Foto: Norbert von der Groeben)Essere portatrici di una copia di una variante del gene Apo chiamata E4 (ApoE4) conferisce un rischio sostanzialmente maggiore per l'Alzheimer alle donne di quanto non faccia per gli uomini, secondo un nuovo studio condotto da ricercatori della Scuola di Medicina dell'Università di Stanford.

Gli scienziati sono arrivati a queste conclusioni analizzando i dati su un gran numero di individui anziani monitorati nel corso del tempo e rilevando se avessero progredito dalla buona salute al decadimento cognitivo lieve - dal quale poi la maggior parte passa all'Alzheimer nel giro di pochi anni - o all'Alzheimer stesso.

La scoperta ha implicazioni per gli operatori genetici, i medici e i singoli pazienti, nonché per chi progetta esperimenti clinici. Potrebbe anche aiutare a far luce sulle cause dell'Alzheimer stesso, una sindrome neurologica progressiva che deruba le sue vittime della loro memoria e della capacità di ragionare. La sua incidenza aumenta esponenzialmente dopo i 65 anni. Si calcola che una persona ogni otto over-65 negli Stati Uniti abbia l'Alzheimer. Gli esperti prevedono che entro la metà del secolo, il numero di americani con Alzheimer sarà più che doppio rispetto alla stima attuale di 5-6 milioni.

Secondo l'Alzheimer's Association, è già la malattia più costosa della nazione, pesando per più di 200 milioni di dollari all'anno. (L'epidemiologia del decadimento cognitivo lieve è più confusa, ma questa sindrome di entrata è chiaramente più diffusa dell'Alzheimer.)

Il rischio di Alzheimer è più elevato nelle donne

Il numero di donne affette da Alzheimer supera di gran lunga quello degli uomini. Questo dipende in parte dal fatto che le donne vivono in media più a lungo degli uomini. Ma la maggiore longevità spiega solo una parte della maggiore suscettibilità delle donne all'Alzheimer. "Anche dopo aver corretto i dati per l'età, le donne sembrano avere un rischio maggiore", ha detto Michael Greicius, MD, assistente professore di neurologia e scienze neurologiche e direttore medico del Centro dei Disturbi della Memoria della Stanford.

Greicius è l'autore senior dello studio, pubblicato il 14 aprile negli Annals of Neurology, con cui lui ed i suoi colleghi hanno analizzato le registrazioni di più di 8.000 persone, la maggior parte delle quali over-60, che sono state monitorate nel corso del tempo in uno qualsiasi dei circa 30 centri di Alzheimer a livello nazionale. Lo studioso postdottorato André Altmann, PhD, è stato l'autore principale.

Le registrazioni sono conservate in due grandi archivi a disposizione del pubblico. In uno, i ricercatori hanno analizzato le valutazioni cliniche di 5.000 persone i cui risultati dei test erano normali all'inizio e di 2.200 persone che avevano inizialmente mostrato segni di decadimento cognitivo lieve. In entrambi i gruppi, essere un portatore dell'ApoE4 ha visto aumentare rischio di Alzheimer, come previsto.

Ma uno sguardo più attento ha rivelato che, tra coloro il cui test iniziale era normale, questo aumento del rischio era marginale solo per gli uomini, mentre le donne che portavano la variante ApoE4 avevano quasi il doppio di probabilità di progredire al deterioramento cognitivo lieve o all'Alzheimer di quelle che non erano portatrici. "Il nostro studio ha dimostrato che, tra i controlli sani anziani, una copia della variante ApoE4 conferisce un rischio sostanziale di Alzheimer alle donne, ma non agli uomini", ha detto Greicius.

Il secondo archivio contiene dati di scansioni e misure di varie sostanze biochimiche del liquido spinale, che possono servire da biomarcatori utili del decadimento cognitivo lieve imminente e dell'eventuale Alzheimer. Greicius ha detto che l'analisi dei record di 1.000 pazienti in questa banca dati non solo ha confermato l'effetto differenziale dell'ApoE4 sulle donne rispetto agli uomini, ma ha fornito anche indizi che possono aiutare gli investigatori a cominciare ad esplorare, e forse un giorno a spiegare, i meccanismi molecolari che collegano l'ApoE4 all'Alzheimer.

Ricetta proteica

Il gene ApoE è la ricetta di una proteina importante per trasportare sostanze grasse in tutto il corpo. Ciò è particolarmente importante nel sistema nervoso centrale, poichè la funzione del cervello dipende dalla rapida ri-disposizione di tali sostanze grasse lungo, e tra, le membrane cellulari nervose. Il gene ApoE è disponibile in tre varietà - ApoE2, ApoE3 e ApoE4 - a seconda delle varianti ereditate nella sequenza del gene. Come risultato, anche la proteina che specifica il gene è disponibile in tre versioni, le cui differiscono le strutture e le prestazioni grasso-sostanza-trasporto.

La maggior parte delle persone porta due copie della variante del gene ApoE3 (uno da ciascun genitore). Ma circa una persona su cinque porta almeno una copia di ApoE4, e una piccola percentuale ha due copie dell'ApoE4. Numerosi studi risalenti ai primi anni '90 hanno confermato che l'ApoE4 è un fattore di rischio per l'Alzheimer, e anche una sola copia di ApoE4 aumenta tale rischio del doppio o del quadruplo. Portare due copie conferisce 10 volte il rischio di Alzheimer.

Uno di quei numerosi studi, pubblicati nel 1997 nel Journal of American Medical Association, ha suggerito che i portatori femminili di ApoE4 hanno un rischio maggiore di Alzheimer dei portatori maschili. Ma per vari motivi, quello studio non ha avuto seguito, ed sia i medici che gli scienziati che progettano gli studi clinici tendono a respingere questa distinzione a tutt'oggi, ha detto Greicius. "Ho praticato per per cinque anni prima che di sentire parlare di quel documento, che era rimasto sostanzialmente ignorato già da 10 anni" ha detto.

Ma nel riscoprire quella ricerca del 1997, Greicius si è incuriosito. Nel 2012, uno studio di imaging del suo gruppo aveva mostrato differenze provocatorie nella funzione del cervello delle portatrici di ApoE4 rispetto ai maschi, anche quando erano ancora del tutto asintomatiche. "La connettività del cervello negli uomini ApoE4 non differiva molto dal normale. Ma la connettività nelle donne ApoE4 era molto diversa", ha detto. "Questo mi ha convinto che questo è un fenomeno reale".

Ricchezza di dati

I dati combinati di numerosi centri dedicati all'Alzheimer si accumulano continuamente, producendo campioni di popolazione sempre più grandi per ricercatori interessati a scavare. Qui sta la bellezza dei grandi archivi governativi e industriali a cui Greicius e la sua squadra si sono rivolti.

Gli sviluppatori di farmaci che progettano i test clinici per l'Alzheimer stanno già prestando molta attenzione al fatto che i partecipanti ai loro studi siano o no portatori di una copia della variante ApoE4, in quanto precedenti studi clinici avevano dimostrato un effetto differenziale per i portatori rispetto ai non-portatori. Greicius ha detto che sarebbe bene anche distinguere tra l'effetto di un farmaco candidato sui maschi rispetto alle femmine portatrici di ApoE4.

Nel frattempo, i ricercatori di base possono prendere spunto dalle sue scoperte e chiedersi: "Perché la differenza?" Lo sforzo di rispondere a questa domanda può rivelare un meccanismo molecolare importante, o un insieme di essi, che spiega l'effetto differenziale. "Ora possiamo lavorare per capire la causa di questa differenza di sesso, che potrebbe rivelare nuovi potenziali bersagli farmacologici", ha detto Altmann.

Greicius, che oltre alla sua ricerca passa circa un quinto del suo tempo a vedere i pazienti, ha detto che l'effetto differenziale dell'ApoE4 maschio/femmina implica che i medici devono adottare diversi approcci per i pazienti con questa variante del gene, a seconda del loro sesso. "Attualmente molte persone si fanno genotipizzare sia in clinica che dai privati. Le persone vengono da me e dicono: «Ho un gene ApoE4, cosa devo fare?» Se quella persona è un uomo, gli direi che il suo rischio non aumenta molto, se non per niente. Se è una donna, il mio consiglio sarà diverso".

Hanno collaborato allo studio Lu Tian, ScD, professore associato di ricerca e politica sanitaria, e Victor Henderson, MD, professore di ricerca e di politica sanitaria e di neurologia e scienze neurologiche. Lo studio è stato finanziato dal National Institutes of Health e dalla Fondazione JNA.

Fonte: Bruce Goldman in  Stanford University Medical Center (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  Andre Altmann, Lu Tian, Victor W. Henderson, Michael D. Greicius. Sex modifies theAPOE-related risk of developing Alzheimer disease. Annals of Neurology, 2014; DOI: 10.1002/ana.24135

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