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Ricerche

Come falliscono le cellule insuliniche nel diabete, e come recuperarle

Come falliscono le cellule insuliniche nel diabete, e come ripristinarle.Cellule produttrici di insulina (rosse) circondano le cellule del pancreas (azzurre). (Foto: California Institute for Regenerative Medicine, via Flickr.com))Due nuovi studi condotti da scienziati della University of California di San Francisco (UCSF), gettano nuova luce sulla natura delle cellule beta, quelle che producono insulina nel pancreas e sono compromesse nel diabete.


Il primo suggerisce che alcuni casi di diabete possono essere causati dalla privazione di ossigeno nelle cellule beta, che le spinge a ritornare ad uno stato meno maturo e incapaci di produrre insulina.


Il secondo studio dimostra che le cellule acinose, le cellule pancreatiche che normalmente non producono insulina, possono essere convertite in cellule beta funzionali, una nuova strada potenziale per il trattamento della malattia.


Nel primo studio, condotto da Sapna Puri, PhD, scienziato del laboratorio di Matthias Hebrok, PhD, direttore del Diabetes Center dell'UCSF, è stato selettivamente eliminato un gene noto come VHL dalle cellule beta dei topi. La produzione di insulina in queste cellule beta si è fortemente ridotta, e nel tempo i topi hanno sviluppato l'equivalente fisiologico del diabete di tipo 2. Puri e Hebrok sono stati coadiuvati nello studio da Haruhiko Akiyama, MD, PhD, dell'Università di Kyoto, che ha fornito un modello cruciale di topo per il lavoro.


Si considera generalmente che il diabete di tipo 2, presente di solito negli adulti ma che sta diventando sempre più comune anche nell'infanzia, insorge quando i tessuti diventano resistenti agli effetti dell' insulina, inducendo livelli elevati di glucosio a circolare nel sangue. Il diabete di tipo 1, diagnosticato durante l'infanzia, è una malattia autoimmune in cui le cellule beta pancreatiche vengono attaccate e danneggiate dal sistema immunitario.


Nonostante il fatto che molte ricerche sul diabete di tipo 2 si sono focalizzate sulla resistenza all'insulina, il team dietro al primo nuovo studio suggerisce che uno dei fattori in molti casi può essere la diminuzione della funzione delle cellule beta nel tempo, come per gli adulti magri che sviluppano il diabete. "Alcuni esseri umani con un alto indice di massa corporea hanno cellule beta ben performanti, e alcune persone magre le hanno con scarso rendimento", ha detto Hebrok, autore senior di un documento che descrive la ricerca nel numero del 1 dicembre 2013 di Genes & Development."Questo topo è un modello per gli esseri umani magri che sviluppano il diabete di tipo 2".


Durante lo sviluppo del pancreas, dei cambiamenti nell'espressione genica inducono alcune cellule a differenziarsi in cellule beta, ma quando i ricercatori hanno esaminato le cellule beta private del VHL hanno trovato che le cellule sono "de-differenziate" [ridiventate generiche]. Erano assenti le proteine critiche che sono sempre presenti nella cellule beta mature e funzionali, e, viceversa, nelle cellule private di VHL era espressa in modo robusto una proteina nota come Sox9, che si vede solo nelle cellule beta prima che siano completamente sviluppate.  "In queste cellule scendono i livelli di marcatori delle cellule mature e salgono i marcatori che non dovrebbero essere lì", ha detto Hebrok.


Il VHL è un sensore vitale dell'ossigeno della cellula. In condizioni di basso ossigeno, il VHL rilascia percorsi intracellulari che producono cambiamenti metabolici compensativi per proteggono la cellula. Se queste regolazioni metaboliche falliscono, dei percorsi alternativi inducono la cellula ad autodistruggersi. Con l'eliminazione mirata del VHL dalle cellule beta, il team di ricerca ha emulato le condizioni di deprivazione di ossigeno in un solo tipo di cellula, ha detto Hebrok. "Abbiamo fatto 'credere' alle cellule beta di essere ipossiche, senza ridurre in realtà la quantità di ossigeno".


Anche modesti incrementi di peso negli individui con cellule beta sotto la media possono aumentare la domanda di insulina alle cellule fino al punto da cominciare a superare la loro capacità, ha detto Hebrok. Rimane da scoprire se è la fame di ossigeno o sono i cambiamenti metabolici all'interno delle cellule beta i fattori chiave per lo sviluppo del diabete in alcuni pazienti. "La beta è una cellula altamente sofisticata che produce enormi quantità di insulina in modo strettamente regolamentato", ha detto Hebrok, "la privazione di ossigeno la trasforma da Porsche a Panda, una macchina da corsa ad alto numero di ottani diventa una macchina da alimentare con un basso numero di ottani; può ancora andare da A a B, ma non può arrivarci come dovrebbe".


Anche se ricercatori e medici hanno disegnato le grandi categorie di "pre-diabetici" e "diabetici" per classificare i pazienti, Hebrok ritiene che molti casi di diabete siano il risultato del declino costante e a lungo termine della funzione delle cellule beta già compromesse, quando devono far fronte alla crescente domanda di insulina. "Quello che stiamo dipanando qui è un modo diverso di guardare a come insorge il diabete", ha detto Hebrok. "Non è che stai perfettamente bene e quindi diventi pre-diabetico e poi diabetico e quindi le cellule beta muoiono. E' invece un pendio scivoloso con la funzione delle cellule beta che si erode nel tempo".


Il lavoro è stato finanziato dal National Institutes of Health e della Juvenile Diabetes Research Foundation.

 

***************

Nel secondo studio, pubblicato nel 17 novembre 2013 su Nature Biotechnology, i ricercatori sono riusciti a ripristinare livelli normali di insulina e di glucosio nei topi privi di cellule beta funzionali, trasformando altre cellule pancreatiche in cellule "di tipo beta".


Guidati da Luc Baeyens, borsista postdottorato nel laboratorio di Michael S. German, MD, professore di medicina e direttore associato del Diabetes Center dell'UCSF, il lavoro è stato completato nell'ambito della ricerca di Baeyens nel laboratorio di Harry Heimberg, PhD, alla Vrije Universiteit Brussel in Belgio. I topi hanno avuto iniezioni di una tossina specifica per le cellule beta che causa sintomi di diabete. Cinque settimane dopo, i topi diabetici hanno avuto l'impianto di pompe in miniatura che somministrano continuamente due molecole di segnalazione, note come citochine, per sette giorni.


Il trattamento con le due citochine, il «fattore di crescita epidermico» ed il «fattore neurotrofico ciliare», ha ripristinato livelli normali di glucosio e di insulina nei topi, che hanno mantenuto il controllo su una glicemia normale fino ad otto mesi dopo la conclusione dello studio. In ulteriori esperimenti il gruppo ha dimostrato che il trattamento con citochine aveva esercitato i suoi effetti "riprogrammando" le cellule acinose (cellule pancreatiche che di norma secernono enzimi digestivi, anziché insulina) inducendole ad assumere le proprietà delle cellule beta, inclusi il rilevamento del glucosio e la secrezione dell'insulina.


Lavori precedenti avevano dimostrato che alcuni fattori di trascrizione espressi da dei virus potrebbero riprogrammare le cellule acinose nei topi, ma il lavoro di Baeyens e colleghi è la prima dimostrazione che le riprogrammazione delle cellule da acinose a beta è possibile in un animale vivente attraverso il trattamento farmacologico. Poiché il trasporto virale può essere sia rischioso che difficile, la nuova ricerca rappresenta un approccio promettente per la terapia per il diabete di tipo 1, o per i casi di diabete di tipo 2 caratterizzati da una disfunzione delle cellule beta.


"I pazienti di diabete di tipo 1 avrebbero un grande beneficio dalle terapie farmacologiche che creano nuove cellule beta, a condizione che i risultati attuali nei modelli di topo possano essere tradotti nell'individuazione di obiettivi influenzabili farmacologicamente nel pancreas umano, e purché possiamo interrompere la continua distruzione autoimmunitaria delle cellule beta", ha detto Baeyens. "Nel breve periodo, questo modello potrebbe servire da piattaforma per identificare e studiare nuovi composti con potenziale terapeutico. Nel lungo periodo, nonostante questi risultati incoraggianti, siamo ancora piuttosto lontani dal portare questa ricerca dal laboratorio al letto del paziente".


Lo studio è stato finanziato dal Research Foundation-Fiandre; dalla Juvenile Diabetes Research Foundation; dalla Fondazione DON; dalla Fondazione Europea per lo Studio del Diabete; dal Sesto e Settimo Programma Quadro dell'Unione Europea; da Diabetesfonds Nederland; e dal National Institutes of Health.

 

 

 

 

 


FonteUniversity of California - San Francisco, via EurekAlert!

Riferimenti:

  1. Luc Baeyens, Marie Lemper, Gunter Leuckx, Sofie De Groef, Paola Bonfanti, Geert Stangé, Ruth Shemer, Christoffer Nord, David W Scheel, Fong C Pan, Ulf Ahlgren, Guoqiang Gu, Doris A Stoffers, Yuval Dor, Jorge Ferrer, Gerard Gradwohl, Christopher V E Wright, Mark Van de Casteele, Michael S German, Luc Bouwens, Harry Heimberg. Transient cytokine treatment induces acinar cell reprogramming and regenerates functional beta cell mass in diabetic mice. Nature Biotechnology, 2013; DOI: 10.1038/nbt.2747
  2. S. Puri, H. Akiyama, M. Hebrok. VHL-mediated disruption of Sox9 activity compromises  -cell identity and results in diabetes mellitus. Genes & Development, 2013; 27 (23): 2563 DOI: 10.1101/gad.227785.113


Pubblicato in eurekalert.org (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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