L'Huntington è un disordine devastante e incurabile che deriva dalla morte di alcuni neuroni nel cervello. I suoi sintomi sono evidenziati dalle modifiche progressive nel comportamento e nei movimenti.

Questa malattia neurodegenerativa è causata da un difetto nel gene huntingtina (Htt) che causa un'espansione anormale in una parte di DNA, chiamata codoneo o tripletta CAG, che codifica la glutammina. La versione sana del gene Htt ha tra le 20 e le 23 triplette CAG.

L'espansione mutazionale nel Htt può portare a lunghe ripetizioni della tripletta CAG, che risultano in una proteina mutante con una lunga sequenza di diversi residui di glutammina chiamati tratti poliglutamminici. Questa espansione delle triplette CAG nei geni non collegati è la radice di almeno nove malattie neurodegenerative, compresa la malattia di Huntington.

Rohit Pappu, PhD, professore di ingegneria biomedica della Washington University di St. Louis, ed i suoi colleghi della Scuola di Ingegneria e Scienze Applicate e della Scuola di Medicina, stanno lavorando per capire come i tratti poliglutamminici espansi possano formare i tipi di strutture supramolecolari che si presume siano tossiche per i neuroni, una caratteristica che le espansioni della poliglutammina condividono con le proteine ​​associate all'Alzheimer e al Parkinson.

In un lavoro recente, Pappu e il suo team di ricerca hanno dimostrato che le sequenze di amminoacidi su entrambi i lati del tratto poliglutamminico all'interno della Htt possono agire come portieri naturali, perché controllano la capacità fondamentale dei tratti poliglutamminici di formare strutture coinvolte nella tossicità cellulare. I risultati sono stati pubblicati su PNAS Early Edition del 25 Novembre.

I cerchi vuoti sono i dati di singoli pazienti con l'Huntington, ed i cerchi pieni sono medie per una data lunghezza delle ripetizioni CAG. L'Huntington è causata da un difetto nel gene huntingtina (HTT) che causa un'espansione anomala nel codone o tripletta CAG che codifica la glutammina. Questa espansione tripletta CAG nei geni estranei è la radice di almeno nove malattie neurodegenerative, compresa l'Huntington. (Foto: MacDonald et al (2003) Neuromolecular Med)
"Questi sono disturbi ad insorgenza progressiva", dice Pappu. "Più lungo diventa il tratto poliglutamminico, più grave è la malattia, ed i sintomi peggiorano con l'età. I nostri risultati sono entusiasmanti perché implicano che ogni successo che otteniamo nel riprodurre gli effetti dei portieri presenti naturalmente sarebbe un significativo passo in avanti".

"E gli studi meccanicistici sono importanti in questo senso perché ci permettono di imparare dalle strategie proprie della natura. Studi precedenti di altri laboratori hanno dimostrato che gli effetti tossici delle espansioni poliglutamminiche sono temperati dai contesti delle sequenze dei tratti poliglutamminici nella Htt, non solo dalla lunghezza dei tratti poliglutamminici".

Pappu ed il suo team di ricerca si sono concentrati sulla comprensione degli effetti delle estensioni della sequenza che si trovano su entrambi i lati del tratto poliglutamminico nella Htt. I risultati mostrano che l'estensione terminale-N accelera la formazione di strutture ordinate che si presume siano benigne per le cellule, mentre il tratto terminale-C rallenta la transizione globale in strutture che si prevede creeranno problemi alle cellule, suggerendo che queste sequenze naturali si comportano come portieri.

"Sembra che dove i tratti poliglutamminici sono di importanza funzionale, la natura ha fatto sì che essi siano affiancati da sequenze di portierato", dice Pappu.

Pappu e il suo team stanno lavorando per trovare il modo di simulare gli effetti dell'affiancamento delle sequenze terminale-N e -C da parte delle Htt. Il suo team sta lavorando a stretto contatto con Marc Diamond, MD, professore David Clayson di Neurologia alla Facoltà di Medicina, per capire come le proteine ​​di origine naturale interagiscono con le sequenze fiancheggianti e vedere se possono cooptarle per migliorare le funzioni tossiche nelle espansioni della poliglutammina.

Questa ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health.

Fonte: Washington University in St. Louis.

Riferimenti: Crick SL, Ruff KM, Garai K, Frieden C, Pappu RV. Unmasking the roles of N- and C-terminal flanking sequences from exon 1 of huntingtin as modulators of polyglutamine aggregation. PNAS 2013 110 (50) 20075 20080; published ahead of print November 26, 2013, doi: 10.1073/pnas.1320626110

Pubblicato da Beth Miller in engineering.wustl.edu (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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