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Ricerche

Le proteine cattive si diramano

Le proteine cattive si diramanoDue tipi di strutture aggregate mostrate in 3D (in alto) ed in 2D (in basso). Nel modello 2D i colori forti indicano le strutture attuali presenti nelle simulazioni di dinamica molecolare AWSEM e i colori leggeri sono esempi di come queste strutture si possano sviluppare ulteriormente in presenza di più copie della proteina. (Credit: Weihua Zheng e Nick Schafer / Rice University)Un metodo sviluppato da ricercatori della Rice University per modellare il modo in cui le proteine si ripiegano, bene o male, rivela comportamenti di ramificazione che possono avere implicazioni per l'Alzheimer e le altre malattie da aggregazione.


I risultati della ricerca saranno pubblicati online questa settimana in Proceedings of the National Academy of Sciences.


In un precedente studio sulla proteina muscolare titina, Peter Wolynes, chimico della Rice ed i suoi colleghi, hanno analizzato la probabilità di misfolding [=piegatura errata] delle proteine, in cui i domini - le sezioni distinte di una proteina con caratteristiche di piegatura indipendenti - si aggrovigliano con sequenze simili alle catene vicine. Hanno scoperto che i complessi molecolari risultanti, chiamati "dimeri" sono spesso incapaci di svolgere le loro funzioni e potrebbero diventare parte di fibre amiloidi.


Questa volta, Wolynes e i co-autori, Weihua Zheng, ricercatore post-dottorato e Nicholas Schafer, studente laureato della Rice, hanno modellato dei costrutti che contenengono due, tre o quattro domini della titina identici. Hanno scoperto che invece di creare le connessioni lineari che altri avevano studiato nel dettaglio, queste proteine si ​​aggregano per ramificazione; le proteine ​​creano reticolati con le proteine ​​vicine e formano reti gelatinose che assomigliano a quelle che impregnano i fili della ragantela con la loro notevole flessibilità e forza.


"Con questa ricerca ci stiamo chiedendo cosa succede dopo quelle prime forme di contatti appiccicosi", ha detto Wolynes. "Che cosa succede se aggiungiamo molecole più importanti? La struttura continua a formarsi ulteriormente da quel primo contatto? E' saltato fuori che la proteina che abbiamo analizzato ha due segmenti amiloidogenici che permettono le diramazioni delle strutture. Questa è stata una sorpresa", ha detto.


I ricercatori hanno usato il loro programma AWSEM (Modello di Struttura ed Energia mediata dall'Acqua e Memoria Associativa) per analizzare come i modelli informatici delle proteine ​​muscolari interagiscono tra loro, in particolare alle varie temperature che determinano quando una proteina ha probabilità di piegarsi o schiudersi. Il programma si basa sul principio rivoluzionario di Wolynes di frustrazione minima per determinare come l'energia associata agli aminoacidi (elementi simili a perline di una catena di monomero) determina le loro interazioni con i vicini, quando la catena si ripiega in una proteina utile.


Le proteine di solito si piegano e si dispiegano molte volte nello svolgere i loro compiti, e in ogni ciclo è possibile che si pieghino male. Quando ciò accade, il corpo generalmente distrugge e scarta la proteina inutile. Ma quando questo processo si blocca, le proteine mal ripiegate possono formare le placche amiloidi gommose che spesso si trovano nel cervello dei malati di Alzheimer. Le proteine titina che il team della Rice ha scelto di studiare non sono implicate nella malattia, ma sono state ben caratterizzate dagli sperimentatori, questo dà ai ricercatori una solida base per il confronto.


"Nelle proteine muscolari reali, ogni dominio è identico nella struttura ma diverso nella sequenza, per evitare questo fenomeno del misfolding"
, ha detto Wolynes. Quindi gli sperimentatori che studiano i costrutti a doppio dominio hanno realizzato i domini identici in ogni aspetto, per cercare il comportamento di misfolding confermato da precedenti calcoli fatti alla Rice. Ciò ha spinto Wolynes e il suo team a creare modelli di proteine ​​supplementari con tre e quattro domini identici.


"Gli esperimenti producono informazioni a grana grossa e non rivelano direttamente i dettagli a livello molecolare", ha detto Schafer. "Così progettiamo simulazioni che ci permettono di proporre strutture mal ripiegate candidate. Questo è un esempio di come i modelli molecolari possono essere utili per indagare le primissime fasi dell'aggregazione che sono difficili da vedere negli esperimenti, e potrebbero essere le tappe clinicamente più rilevanti". "Vogliamo far passare il messaggio che questo è uno scenario possibile per i casi di misfolding o di aggregazione: che questa ramificazione esiste", ha aggiunto Zheng. "Vogliamo che i ricercatori sappiano che questo è qualcosa che dovrebbe essere analizzato".


Wolynes ha detto che il prossimo compito del laboratorio è modellare le proteine associate a malattie specifiche per vedere cosa potrebbe accadere all'inizio dell'aggregazione. "Dobbiamo indagare su una più ampia varietà di strutture", ha detto. "Non abbiamo nuove prove che tali strutture di ramificazione siano patogene, ma sono chiaramente un esempio di qualcosa che accade, che è stato ignorato fino ad ora. Penso che questo apra nuove possibilità nel tipo di strutture che dovremmo esaminare".


Hanno finanziato la ricerca l'Istituto Nazionale delle Scienze Mediche Generali, dei National Institutes of Health, e la facolta D.R. Bullard-Welch della Rice University. Wolynes è Professore Bullard-Welch Foundation di Scienze, professore di chimica, e scienziato senior del Centro di Fisica Teorica biologica della Rice. I ricercatori hanno utilizzato il supercomputer Data Analysis and Visualization Cyberinfrastructure (DaVinci), finanziato dalla National Science Foundation e amministrato dal Ken Kennedy Institute for Information Technology della Rice.

 

 

 

 


Fonte: Rice University.

Pubblicato da Mike Williams in rice.edu (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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