Mentre gli scienziati lottano per trovare un modo efficace per prevenire l'Alzheimer, i ricercatori della University of Wisconsin di Madison potrebbero aver trovato un nuovo approccio per interrompere il processo che porta alla malattia devastante.

Sulla base delle loro conoscenze di due enzimi che controllano un "sovra" enzima fondamentale per lo sviluppo della malattia, gli scienziati hanno scoperto che i due enzimi sono presenti nel cervello dei malati di Alzheimer. E analizzando circa 15.000 composti, ne hanno scoperto due che abbassano l'attività degli enzimi in provetta.

La ricerca, pubblicata sul numero del 20 gennaio del The Journal of Biological Chemistry, offre la speranza di un nuovo approccio per la prevenzione dell'Alzheimer (AD). Più di cinque milioni di persone negli Stati Uniti hanno l'Alzheimer, una malattia complessa che è una sfida capire. Molti ricercatori si sono concentrati sull'amiloide, che si accumula nel cervello dei pazienti con Alzheimer, considerandolo uno dei principali colpevoli. L'amiloide proviene da una proteina chiamata proteina precursore dell'amiloide (APP). Un enzima chiamato beta-site APP enzima di scissione (BACE1) taglia l'APP per produrre l'amiloide e un altro piccolo frammento chiamato AICD. Sia l'amiloide che l'AICD sono tossici per le cellule nervose e sono stati associati all'AD.

La ricerca attuale, sotto la direzione del Dr. Luigi Puglielli, professore associato di medicina alla Scuola di Medicina e Sanità Pubblica (SMPH) dell'UW, si concentra genericamente sul BACE1. Elevati livelli di questo enzima, che aumenta in genere durante l'invecchiamento, può portare ad alti livelli di amiloide. "Si può prevedere che, se si impedisce la sovra-regolazione del BACE1 causata dall'invecchiamento, si potrà prevenire il maggiore rischio di Alzheimer, anch'esso associato all'invecchiamento", spiega Puglielli, del Geriatric Research and Education Center al William S. Middleton Memorial Veterans Hospital di Madison.

L'immagine mostra che gli enzimi ATase1 e ATase2 sono abbondantemente presenti nel cervello dei pazienti di Alzheimer. Il colore verde etichetta le ATases, mentre le blu indicano i nuclei. Si vedono sia neuroni che cellule gliali. (Credit: Image courtesy of University of Wisconsin-Madison)

Farmaci per bloccare il BACE1 potrebbero, in teoria, impedire l'accumulo di amiloide e contribuire a rallentare o arrestare la malattia. Un certo numero di aziende stanno dedicando risorse alla ricerca di vari modi per bloccare il BACE1; la Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF) ha depositato un brevetto per composti che Puglielli ha scoperto essere efficaci.

Nel 2007, Puglielli e i suoi colleghi hanno scoperto che la regolamentazione del BACE1 si verifica quando subisce un processo molecolare chiamato acetilazione, che cambia la sua struttura. Se il BACE1 è acetilato, può viaggiare attraverso la cella in una serie di passi producendo il precursore amiloide. Se non è acetilato, degrada attraverso un altro percorso.

Il gruppo del SMPH ha cercato di trovare ciò che fa accadere l'acetilazione, e nel 2009 ha scoperto che due enzimi (ATase1 e ATase2) sono i responsabili. Nell'attuale documento, i ricercatori hanno trovato che sia ATase1 che ATase2 sono espressi nei neuroni e nelle cellule gliali. Gli enzimi sono sovra-regolati nel cervello dei pazienti con AD. I ricercatori hanno cercato composti che possano spegnere l'ATase1 e l'ATase2, creando un test per misurare i livelli degli enzimi in provetta in modo da poter vagliare circa 15.000 composti. Gli esperimenti hanno mostrato che 186 composti potrebbe fare al caso.

Gli scienziati hanno poi introdotto i composti in diversi tipi di sistemi cellulari per vedere se potevano raggiungere l'ATase1 e l'ATase2 all'interno delle cellule. "Siamo arrivati a due composti che potrebbero influenzare gli enzimi nelle cellule viventi: i composti 9 e 19", dice Puglielli. Analizzando la biochimica e la biologia cellulare dei composti, gli scienziati hanno scoperto che hanno spento l'ATase1 e 2, che a sua volta ha portato a minore acetilazione del BACE1, e quindi meno produzione della proteina precursore amiloide.

Gli scienziati dell'UW stanno attualmente testando i composti in un modello animale di AD. I risultati preliminari sono incoraggianti. "L'Alzheimer è una malattia complessa, ma trovare i composti che influenzano il BACE1 attraverso questi due enzimi ci dà la speranza che stiamo facendo progressi verso un nuovo approccio per prevenire la malattia", dice Puglielli.

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Fonte: Materiale della University of Wisconsin-Madison, via Newswise.

Riferimento: Y. Ding, MH Ko, M. Pehar, F. Kotch, NR Peters, Y. Luo, SM Salamat, L. Puglielli. Biochemical inhibition of ATase1 and ATase2 activity reduces BACE1 levels and A generation. Journal of Biological Chemistry, 2012; DOI: 10.1074/jbc.M111.310136.

Pubblicato in ScienceDaily il 1 marzo 2012 - Traduzione di Franco Pellizzari.

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