Ricerche

Scienziati hanno scoperto che l'eliminazione genetica della Centaurina-α1, una proteina cerebrale già associata alla progressione dell'Alzheimer, può ridurre molti dei deficit cognitivi e dei danni cerebrali causati dalla malattia nei topi.

Una nuova ricerca pubblicata su eNeuro ha esaminato se l'eliminazione di una proteina elevata nel cervello dei soggetti con morbo di Alzheimer (MA) potrebbe prevenire o ridurre i danni e i sintomi comportamentali in topi modello della malattia.

"Il lavoro precedente del nostro, e di altri gruppi di ricerca ha trovato prove che una proteina specifica chiamata Centaurina-α1 è coinvolta nella progressione del danno del MA all'interno dei neuroni", ha spiegato la prima autrice dello studio, la dott.ssa Erzsebet Szatmari. “Per confermare il ruolo di questa proteina e vedere se può essere un buon bersaglio terapeutico, abbiamo testato se la sua rimozione genetica impedisce o rallenta la progressione della malattia in topi che la modellano”.

Gli scienziati hanno usato un modello ben caratterizzato del MA nei topi, il J20, che contiene due mutazioni genetiche associate a rare varianti familiari del MA. Questi animali sviluppano cambiamenti nel tessuto cerebrale e deficit comportamentali caratteristici di molti sintomi osservati nel MA umano, come neuroinfiammazione, accumulo di placche neuronali, perdita di sinapsi e disturbi della memoria spaziale e dell'apprendimento.

La rimozione della Centaurina-α1 riduce i danni della malattia

Il gruppo di ricerca ha rimosso geneticamente la proteina Centaurina-α1 dai topi modello per indagare se ciò avrebbe alterato lo sviluppo dei sintomi della malattia. Alcuni dei primi deficit osservati nel modello di malattia includono la neuroinfiammazione. Mentre i topi modello di MA mostravano marcatori diffusi di neuroinfiammazione, questo non era vero in quelli privi di Centaurina-α1.

La rimozione della Centaurina-α1 ha anche ridotto la formazione di placche amiloidi, un segno distintivo del MA. Nell'ippocampo, un'area del cervello altamente colpita, le placche si sono ridotte di circa il 40%. Tuttavia, questa riduzione non è stata osservata nella neocorteccia, suggerendo che la formazione della placca nella malattia può differire tra le regioni del cervello e che i trattamenti per prevenirne l’accumulo potrebbero dover essere su più fronti.

Oltre a migliorare la neuroinfiammazione e l’accumulo di placche, i ricercatori hanno scoperto che la rimozione della Centaurina-α1 proteggeva parzialmente dalla perdita delle connessioni neurali nell’ippocampo, fondamentali per l’apprendimento spaziale. Questa scoperta ha suggerito che anche le caratteristiche compromesse di apprendimento spaziale osservate nel modello di malattia possono essere migliorate rimuovendo la Centaurina-α1. In effetti, la sua rimozione ha migliorato i deficit di apprendimento spaziale nei topi.

Centaurina-α1 come potenziale bersaglio terapeutico

"Ci siamo sentiti incoraggiati dai cambiamenti comportamentali osservati nei topi modello di MA privi di Centaurina-α1, che conferma che la proteina contribuisce alla progressione dei sintomi cognitivi e quindi potrebbe essere un prezioso bersaglio terapeutico. Tuttavia, abbiamo ancora molto da imparare su come agisce nel cervello per peggiorare la malattia", ha detto la Szatmari.

Per iniziare a capire come la Centaurina-α1 influenza la progressione della malattia, il gruppo di ricerca ha confrontato con l’analisi dell’espressione genica la composizione del cervello di topi sani, topi modello di malattia e topi modello di malattia senza Centaurina-α1. Come previsto, molti componenti nel tessuto cerebrale dei topi modello della malattia erano alterati, alcuni aumentati e altri diminuiti. Tuttavia, i topi modello della malattia privi di Centaurina-α1 hanno mostrato una composizione cerebrale alquanto normalizzata, con la riduzione dei componenti aumentati e l'aumento di quelli ridotti.

"Pensiamo che la Centaurina-α1 possa avere un ruolo multifunzionale nella regolazione dei processi di segnalazione nel cervello che alterano l'espressione genetica e la composizione di molte molecole. Questa segnalazione aberrante può aumentare la progressione della malattia e i sintomi attraverso deficit metabolici, neuroinfiammazione, elaborazione dell'amiloide e disfunzione delle connessioni neurali", descrive l'autore senior e direttore scientifico del Max Planck Florida, dottor Ryohei Yasuda. “Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per determinare se la riduzione della Centaurina-α1 può apportare benefici al cervello umano, le prove ottenute finora suggeriscono che la Centaurina-α1 è un candidato che merita uno sviluppo terapeutico”.

Il team sta andando avanti studiando la Centaurina-α1 come potente regolatore di molteplici processi legati al MA, e se ridurre la sua attività in età adulta, piuttosto che eliminarla dalla nascita, potrebbe anche rallentare la progressione della malattia. Recentemente, hanno scoperto che la perdita di Centaurina-α1 riduce i sintomi in topi modello di un’altra malattia, la sclerosi multipla (SM), il che suggerisce che il suo ruolo peggiorativo può estendersi a diverse malattie neurodegenerative.