Il morbo di Alzheimer (MA) rimane uno dei disturbi neurodegenerativi più impegnativi e prevalenti, colpendo milioni di persone in tutto il mondo. In due studi recenti, ricercatori guidati dalla prof.ssa Lucía Chávez Gutiérrez (Vib-Ku Leuven), dal prof. William Mobley (UCSD, USA) e dal prof. Carsten Hopf (Cemos, Mannheim, Germania) hanno fatto luce sul ruolo dei frammenti tossici di proteina e sulla composizione delle placche nel MA, offrendo preziose informazioni per la ricerca futura e per potenziali trattamenti.
Una delle caratteristiche chiave visibili nel cervello degli individui con MA è la presenza di placche amiloidi, formate tra/nei neuroni, costituite da ciuffi di frammenti mal ripiegati di amiloide-beta (Aβ). Questi frammenti sono prodotti di degradazione della 'proteina precursore amiloide' (APP), che si trova nelle membrane cellulari delle cellule cerebrali. Il cervello produce continuamente nuove molecole di APP mentre scompone e rimuove quelle vecchie. Questo processo di 'smaltimento dei rifiuti' prevede una scissione enzimatica, e la gamma-secretasi è l'enzima che produce i noti peptidi Aβ tossici nel MA.
Il laboratorio della prof.ssa Lucía Chávez Gutiérrez si concentra sulla comprensione del ruolo della scissione delle proteine nei meccanismi molecolari alla base del MA. Due nuovi studi del suo team ora costituiscono un significativo passo avanti per capire il ruolo dell'inibizione della gamma-secretasi e la rilevanza della composizione della placca amiloide.
Modificare la forbice enzimatica
Il primo studio, pubblicato su eLife, ha scoperto un nuovo modo in cui l'Aβ42, frammenti di Aβ con una lunghezza di 42 blocchi (aminoacidi), contribuisce alla fisiologia neuronale e potenzialmente alla neurodegenerazione. Lo studio rivela che l'Aβ42 può impedire la funzione della gamma-secretasi, che è essenziale per le cellule.
"Oltre alla rottura dell'APP, la gamma-secretasi è cruciale anche per la segnalazione cellulare normale", spiega la dott.ssa Katarzyna Zoltowska, prima autrice dello studio. "Abbiamo scoperto che l'Aβ42 lega e inibisce la gamma-secretasi, portando a un accumulo di altri materiali cellulari tossici che alla fine possono causare la morte del neurone. I nostri risultati suggeriscono che l'Aβ42 può peggiorare il MA non solo accumulandosi in placche ma anche interferendo direttamente con i processi cellulari".
Il dott. Utpal Das (UCSD, USA), che ha contribuito allo studio, ha aggiunto: "I ricercatori possono ora esplorare i modi per impedire all'Aβ42 di inibire la gamma-secretasi, ripristinando così potenzialmente la normale comunicazione cellulare".
Diversità all'interno delle targhe
Il secondo studio, una collaborazione tra VIB-KU Leuven e il Center for Mass Spectrometry e Optical Spectroscopy (CEMOS) dell'Università di Scienze Applicate di Mannheim, pubblicato su Analytical Chemistry, ha affrontato la questione dell'eterogeneità della placca.
Tradizionalmente, le placche amiloidi sono state considerate entità uniformi, però una nuova tecnica potente chiamata 'scansione a spettrometria di massa multimodale', combinata con l'apprendimento automatico, e gestita nel laboratorio di Hopf, ha rivelato un livello sorprendente di diversità tra queste placche.
"La nostra ricerca ridefinisce completamente la comprensione delle placche amiloidi", afferma il dott. Thomas Enzlein, primo autore dello studio. "Analizzando le singole placche a livello di singola molecola, abbiamo scoperto che le loro composizioni variano parecchio. Le placche contengono livelli diversi di Aβ e di altre molecole grasse chiamate lipidi. In più, la composizione specifica sembra differire significativamente tra pazienti con MA conclamato e coloro che hanno depositi amiloidi ma nessun declino cognitivo".
La capacità di distinguere tra placche 'dannose' e 'benigne' in base alla loro impronta molecolare ha un grande potenziale per lo sviluppo di strumenti diagnostici precisi che possono distinguere tra individui a rischio di declino cognitivo e coloro che potrebbero non progredire mai verso il MA. Inoltre, apre la strada a terapie mirate che affrontano composizioni specifiche di placca.
Un approccio poliedrico per combattere l'Alzheimer
Questi risultati evidenziano la natura complessa del MA e la necessità di un approccio multiforme per affrontare la malattia. La prof.ssa Lucía Chávez Gutiérrez: "Sono necessarie ulteriori ricerche, ma comprendendo come l'Aβ corrompe le funzioni cellulari e le variazioni all'interno delle placche amiloidi, possiamo sviluppare strategie migliori per combattere questa malattia devastante".
Fonte: VIB - Vlaams Instituut voor Biotechnologie (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti:
- KM Zoltowska, [+14], L Chávez-Gutiérrez. Alzheimer’s disease linked Aβ42 exerts product feedback inhibition on γ-secretase impairing downstream cell signaling. eLife, 2024, DOI
- T Enzlein, [+3], L Chávez-Gutiérrez. Integrative Single-Plaque Analysis Reveals Signature Aβ and Lipid Profiles in the Alzheimer’s Brain. Analytical Chemistry, 2024, DOI
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