Ricercatori sulle malattie neurologiche, le neuroscienze e la salute mentale del Sant Pau Research Institute di Barcellona (Spagna), guidati dal dott. Juan Fortea, direttore dell'unità di memoria del servizio di neurologia nello stesso ospedale, hanno scoperto che oltre il 95% degli individui over-65 che hanno due copie del gene ApoE4 (ApoE4 omozigoti) mostrano caratteristiche biologiche della patologia del morbo di Alzheimer (MA) nel cervello o biomarcatori di questa malattia nel fluido cerebrospinale e nelle scansioni PET.
Lo studio, pubblicato su Nature Medicine, conclude anche che quegli individui omozigoti per ApoE4 sviluppano la malattia prima di quelli con altre varianti del gene ApoE. Questi risultati suggeriscono che avere due copie del gene ApoE4 potrebbe rappresentare una nuova forma genetica di MA, come spiegato dal dott. Fortea.
“Questi dati rappresentano una riconcettualizzazione della malattia o cosa significa essere omozigoti per il gene ApoE4. Questo gene è noto da oltre 30 anni e associato a un rischio maggiore di sviluppare il MA. Ma ora sappiamo che praticamente tutti gli individui con questo gene duplicato sviluppano la biologia di MA. Ciò è importante perché rappresentano il 2-3% della popolazione", spiega il ricercatore.
Nuovo paradigma
È noto che le mutazioni in tre geni, APP, PSEN1 e PSEN2 sono coinvolte nello sviluppo del MA ad esordio precoce autosomico, che è chiaramente considerato genetico e può apparire a 40 anni, mentre le varianti di altri geni sono stati associati ad un aumento del rischio di sviluppare forme sporadiche o ad esordio tardivo. Inoltre, era già noto che l'ApoE è uno dei geni considerati tra i fattori più forti di rischio genetico per il MA ad esordio tardivo.
In questo lavoro, i ricercatori hanno valutato i cambiamenti clinici, patologici e dei biomarcatori negli omozigoti ApoE4 per determinare il rischio di sviluppare il MA. Hanno usato dati di 3.297 donatori di cervello, tra cui campioni di 273 omozigoti ApoE4 del National Alzheimer's Coordinating Center (Stati Uniti) e dati clinici e biomarcatori di oltre 10.000 persone, tra cui 519 omozigoti ApoE4 da 5 grandi coorti multicentro dall'Europa e dagli Stati Uniti (compresa la Fondazione Pasqual Maragall) di soggetti con biomarcatori del MA.
I risultati suggeriscono che praticamente tutti gli omozigoti ApoE4 hanno la patologia di MA e avevano livelli più alti di biomarcatori associati alla malattia a 55 anni rispetto agli individui con il gene ApoE3. A 65 anni, oltre il 95% degli omozigoti ApoE4 ha mostrato livelli anormali di amiloide nel liquido cerebrospinale, una caratteristica patologica precoce chiave nel MA, e il 75% aveva scansioni positive all'amiloide.
Sulla base di questi risultati, gli autori suggeriscono che la variante genetica del gene ApoE4 non è solo un fattore di rischio del MA, come si pensava finora, ma potrebbe anche rappresentare una forma genetica distinta della malattia.
"Questa riconcettualizzazione della malattia è simile a quella che abbiamo proposto dal Sant Pau per la sindrome di Down, che qualche anno fa nemmeno essa era considerata una forma geneticamente determinata di MA", aggiunge il dott. Fortea.
Gli autori notano che questi risultati potrebbero essere utili per lo sviluppo di strategie di prevenzione individualizzate, studi clinici e approcci di trattamento mirati per questa specifica popolazione. A questo proposito, il dott. Alberto Lleó, ricercatore del gruppo di neurobiologia della demenza al Sant Pau Research Institute e direttore del servizio di neurologia nello stesso ospedale, sottolinea che “i dati mostrano chiaramente che avere due copie del gene ApoE4 non solo aumenta il rischio, ma anticipa anche l'insorgenza del MA, rafforzando la necessità di strategie preventive specifiche".
A sua volta, il ricercatore dott. Víctor Montal, che ha partecipato attivamente a questo studio durante il periodo in cui era al Sant Pau e ora studia la struttura molecolare del gene ApoE nel Barcelona Supercomputing Center, aggiunge che “i risultati enfatizzano l'importanza di monitorare gli omozigoti Apoe4 fin dalla giovane età per interventi preventivi".
Fonte: Institut de Recerca Sant Pau (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: J Fortea, [+], V Montal. APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease. Nat Med, 2024, DOI
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