Ricerche

Ricercatori della UC San Diego hanno sviluppato tecniche di scansione all'avanguardia per scoprire il metabolismo che guida l'Alzheimer; i risultati suggeriscono nuove strategie di trattamento.

Il morbo di Alzheimer (MA) provoca problemi significativi alla memoria, al pensiero e al comportamento ed è la forma più comune di demenza, che colpisce ogni anno oltre 50 milioni di persone in tutto il mondo, numero che dovrebbe triplicare entro il 2050.

Usando le loro tecnologie di scansione di avanguardia, scienziati dell'Università della California di San Diego hanno ora rivelato quanto sia diverso nel MA il metabolismo dei lipidi, una classe di molecole che include grassi, oli e molti ormoni. Hanno anche trovato una nuova strategia per puntare questo sistema metabolico con farmaci nuovi ed esistenti, pubblicando lo studio su Cell Metabolism.

"I lipidi sono associati al MA da quando conosciamo la malattia", ha affermato l'autrice senior Xu Chen PhD, assistente prof.ssa nel Dipartimento di Neuroscienze della UC San Diego, riferendosi al rapporto originale del 1907 di Alois Alzheimer che descriveva la presenza insolita di depositi di grasso nel cervello della prima persona diagnosticata con la malattia. "Da allora è stata posta così tanta enfasi sulla tau e su altre proteine che la comunità di ricerca ha largamente trascurato, fino all'ultimo decennio circa, questo importante aspetto della malattia".

"Spinti da un vivo interesse per le funzioni delle goccioline lipidiche nell'invecchiamento e nelle malattie, abbiamo iniziato questa fruttuosa collaborazione per sfruttare la tecnologia SRS di avanguardia nello studio del metabolismo lipidico nel cervello di topi modello di tauopatia", ha detto Yajuan Li MD/PhD, ricercatrice post-dottorato nel dipartimento di bioingegneria della UC San Diego.

La scansione SRS è un approccio che analizza il modo in cui le molecole in un campione interagiscono con la luce laser. Nel cervello, i lipidi si presentano sotto forma di piccole goccioline che controllano vari processi, come l'accumulo di energia e le risposte cellulari allo stress. Questi processi sono strettamente regolati nel cervello tipico, ma nel MA o nelle demenze simili, il metabolismo delle gocce lipidiche può funzionare male. Mentre gli scienziati comprendono che esiste una relazione tra il MA e il metabolismo dei lipidi, era ancora un mistero come esattamente si influenzano a vicenda.

Per rispondere a questa domanda, il team ha esaminato direttamente le goccioline lipidiche nel cervello di topi con proteina tau in eccesso. Hanno usato una piattaforma di scansione SRS sviluppata nel laboratorio di Lingyan Shi, che consente di scattare immagini microscopiche di goccioline lipidiche all'interno delle cellule senza usare coloranti chimici, che possono alterare le delicate molecole e compromettere i risultati.

"Curiosamente, le goccioline lipidiche inerti osservate nel cervello con tauopatia presentano comportamenti simili a quelle presenti nel cervello che invecchia", ha affermato la coautorice Lingyan Shi PhD, assistente prof.ssa di bioingegneria. “Ora ci stiamo concentrando sulla comprensione dei meccanismi sottostanti, analizzando le immagini SRS con altre tecniche multidisciplinari. Il nostro approccio è biologicamente neutro, quindi siamo in grado di osservare ciò che sta accadendo nel cervello a livello molecolare con la minor interferenza possibile".

La Shi e il suo team, che comprende Li, hanno aperto la strada al nuovo approccio, che come sonda metabolica usa una versione appositamente modificata di acqua, chiamata acqua pesante.

"Invece di utilizzare un tipico colorante chimico per colorare i lipidi, usiamo acqua pesante che partecipa naturalmente alle attività metaboliche in cui siamo interessati", ha aggiunto la Shi. “Questo ci dà un quadro molto più chiaro di come si formano spazio-temporalmente i lipidi, il che non sarebbe possibile con altri approcci. Siamo ora concentrati sulla comprensione dei meccanismi sottostanti a questi cambiamenti dinamici del metabolismo lipidico nel contesto dell'invecchiamento e delle malattie".

I ricercatori hanno scoperto che nel cervello con una tauopatia, i neuroni accumulano lipidi in eccesso come risultato di stress o danno. Questo afflusso costringe i neuroni a scaricare l'eccesso sulle cellule immunitarie nel cervello, chiamate microglia. A loro volta le microglia montano una risposta infiammatoria che provoca ulteriore stress ai neuroni, innescando un ciclo di ripetizione e peggioramento.

Oltre a caratterizzare questo processo, sono anche riusciti a identificare un enzima cruciale, chiamato 'proteina chinasi attivata dal monofosfato adenosina' (AMPK, adenosine monophosphate-activated protein kinase) che dirige il ciclo. Secondo i ricercatori, la rottura di questo ciclo potrebbe sbloccare nuove opzioni di trattamento per il MA. Chen è particolarmente ottimista riguardo alla possibilità di riproporre farmaci esistenti che modificano il metabolismo lipidico.

"Pensiamo che questo non sia un fenomeno accidentale", ha detto la Chen. "L'evidenza suggerisce che il metabolismo lipidico è un meccanismo che guida il MA. Ci sono molti farmaci che colpiscono il metabolismo lipidico in altri sistemi corporei, come nel fegato, quindi potremmo tentare di cambiare questo sistema in modo abbastanza drastico usando strumenti che abbiamo già".