Ricerche

Dei ricercatori dei Gladstone Institutes di San Francisco hanno scoperto che una rara variante genetica chiamata 'mutazione Christchurch' può bloccare gli effetti dannosi dell'apolipoproteina E4, il fattore di rischio più consolidato per la forma più comune del morbo di Alzheimer (MA).

Il gene apolipoproteina E (ApoE) è noto da tempo per influire sul rischio di MA attraverso le sue tre varianti principali: E2 (basso rischio), E3 (rischio intermedio) ed E4 (rischio elevato). Di recente, un cambiamento genetico in questo gene, la 'mutazione Christchurch', è stata identificata in una donna che non ha sviluppato il MA, anche se aveva ereditato un altro gene che provoca una forma molto rara ma altamente aggressiva della malattia, suscitando la possibilità che la mutazione Christchurch possa proteggere dal MA.

Ora, dei ricercatori dei Gladstone hanno studiato se la mutazione Christchurch può proteggere dagli effetti dannosi anche dell'ApoE4, che è un importante fattore di rischio per la forma più comune del MA. Essi hanno scoperto che inserire la mutazione Christchurch nel gene ApoE4 riduce l'accumulo di proteina tau dipendente da ApoE4, la neuroinfiammazione e la neurodegenerazione in modelli animali di MA.

"È davvero entusiasmante che la mutazione Christchurch possa portare a una protezione così ampia", afferma Yadong Huang MD/PhD, investigatore dei Gladstone e autore senior del nuovo studio pubblicato in Nature Neuroscience. "Apre le porte a nuovi interventi terapeutici che potrebbero imitare gli effetti benefici di questa mutazione".

Genetica complessa

Nel 2019, i ricercatori sono venuti a conoscenza della donna residente vicino a Medellin, in Colombia, che è sfuggita al destino della sua famiglia: il MA ad esordio precoce. Lei e molti della sua famiglia allargata erano portatori di una variante del gene PSEN1 che provoca una forma rara ma molto aggressiva di MA ad esordio precoce.

Tuttavia, era anche portatrice di un'altra mutazione: un piccolo cambiamento nel gene ApoE noto come mutazione Christchurch. La stessa mutazione era stata identificata decenni prima in una famiglia di Christchurch, in Nuova Zelanda, e ha dimostrato di avere un impatto sui livelli di colesterolo e sulle malattie cardiache.

"Sembrava probabile che questa donna fosse protetta dal MA ad esordio precoce a causa della mutazione Christchurch dell'ApoE", afferma Huang, che è anche direttore del Center for Translational Advancement dei Gladstone e professore di neurologia e patologia all'Università della California di San Francisco. "Ci siamo immediatamente chiesti se questa mutazione potesse anche proteggere dal MA ad esordio tardivo, che costituisce la stragrande maggioranza dei casi della malattia".

Il laboratorio di Huang aveva già studiato l'impatto dell'ApoE4 sulle cellule cerebrali e aveva sviluppato ceppi di topi, i cui geni ApoE erano stati sostituiti con geni ApoE umani, e che producono anche la proteina tau umana, che si accumula nel cervello durante l'invecchiamento e nel MA.

Maxine Nelson PhD, ex dottoranda del laboratorio di Huang e prima autrice del nuovo studio, e i suoi collaboratori, hanno ulteriormente modificato quei ceppi di topi perché avessero anche la mutazione Christchurch. Hanno anche usato l'editing genetico CRISPR per alterare il gene ApoE4 nelle cellule staminali pluripotenti indotte dall'uomo, che erano state generate dalle cellule del sangue di un paziente di MA e quindi sviluppate in neuroni maturi in un piatto.

"È stato sorprendente poter riunire tutte queste tecnologie per rispondere a una domanda che aveva implicazioni significative sia per la ricerca che per i pazienti", afferma la Nelson.

Protezione ampia

Nei topi portatori dei geni ApoE4 e tau umana, ma senza la mutazione Christchurch, i ricercatori hanno visto molti dei segni previsti del MA: accumulo di proteine tau nei neuroni, aumento dei livelli di neuroinfiammazione nel cervello e maggiore diffusione delle cellule immunitarie (microglia) associate alla malattia.

Sorprendentemente, l'introduzione della mutazione Christchurch in questi modelli di topo ha impedito o ridotto marcatamente queste anomalie. Confrontando i neuroni umani che hanno prodotto ApoE4 con o senza la mutazione Christchurch nella coltura cellulare, i ricercatori hanno identificato i meccanismi molecolari che potrebbero contribuire agli effetti benefici della mutazione nel cervello.

Questi meccanismi sono legati al trasferimento di tau dall'esterno all'interno dei neuroni, che potrebbe contribuire alle menomazioni neuronali del MA. Questo trasferimento, o assorbimento, di tau è mediato da molecole della superficie cellulare chiamate 'proteoglicani di eparan solfato' (HSPG, heparan sulfate proteoglycans) e, a quanto pare, è fortemente influenzato dall'ApoE e dalla mutazione Christchurch.

Che l'ApoE interagisca con l'HSPG è stato dimostrato 30 anni fa dall'investigatore dei Gladstone Robert Mahley MD/PhD, che è coautore dello studio appena pubblicato, nel quale gli scienziati hanno scoperto che la mutazione Christchurch riduce fortemente la capacità di ApoE4 di legare gli HSPG e che questo effetto porta a una marcata riduzione dell'assorbimento di tau neuronale.

"I risultati suggeriscono che il blocco dell'interazione tra ApoE4 e HSPG potrebbe aiutare a trattare o prevenire il MA nelle persone con il gene ApoE4", afferma Huang. “Ciò potrebbe essere realizzato con farmaci a piccole molecole, con anticorpi monoclonali o con terapia genica. Tuttavia, serve più lavoro prima che tali trattamenti possano essere sviluppati e testati".