Ricerche

I livelli di proteina TRIM11 sono più bassi nei modelli di Alzheimer: una nuova ricerca suggerisce che il ripristino della proteina può migliorare la funzione cognitiva e motoria.

Sotto-regolazione di TRIM11 nel cervello di MA e potenziale beneficio terapeutico del suo ripristino. (A) L'espressione di TRIM11 è inversamente correlata alla patologia tau. (B) TRIM11 promuove il degrado della tau normale mutante e in eccesso, e agisce da chaperone molecolare e disaggregasi, migliorando così la solubilità della tau. (C) TRIM11 è neuroprotettivo e introdurlo nel cervello con AAV salva diversi topi modello dalla tauopatia.

Un gene che codifica una proteina legata alla produzione di tau - la 'tripartite motif protein 11' (TRIM11) - ha dimostrato in uno studio eseguito alla University of Pennsylvania, e pubblicato su Science, di sopprimere il deterioramento in piccoli animali modello di malattia neurodegenerativa simile al morbo di Alzheimer (MA), migliorando al contempo le capacità cognitive e motorie.

Inoltre, il TRIM11 ha un ruolo chiave nella rimozione dei grovigli proteici che causano malattie neurodegenerative, come il MA. Il MA è la causa più comune di demenza negli anziani, con circa 6 milioni di americani colpiti attualmente dalla malattia, un disturbo cerebrale progressivo che distrugge lentamente le capacità di memoria e pensiero.

La ricerca fondante svolta alla Penn Medicine, guidata da Virginia M.Y. Lee PhD, prof.ssa di ricerca sul MA, e dal suo defunto marito John Q. Trojanowski MD/PhD, ex professore di medicina geriatrica e gerontologia, ha rivelato che una delle cause sottostanti le malattie neurodegenerative è costituita dai grovigli neurofibrillari (NFT) formati da proteine tau, che causano la morte dei neuroni, portando ai sintomi del MA, come la perdita di memoria.

Oltre al MA, l'aggregazione delle proteine tau in NFT è associata a oltre 20 altre demenze e disturbi del movimento, che includono la paralisi sopranucleare progressiva, la malattia di Pick e l'encefalopatia traumatica cronica, chiamate insieme 'tauopatie'. Tuttavia, come e perché le proteine tau si raggruppano e formano gli aggregati fibrillari che compongono i NFT nei pazienti con queste malattie rimane poco chiaro. Questo grande divario nella conoscenza ha reso difficile lo sviluppo di terapie efficaci.

“La maggior parte degli organismi ha sistemi di controllo della qualità delle proteine che rimuovono le proteine difettose e impediscono l'accumulo errato e l'accumulo di grovigli, come quelli che vediamo con le proteine tau nel cervello di chi ha una  taupatia, ma fino ad ora non sapevamo come avviene nell'uomo, o perché funziona male in alcuni individui e non in altri", ha affermato l'autore senior, Xiaolu Yang PhD, professore di biologia del cancro alla Penn. "Abbiamo ora identificato il gene che supervisiona la funzione tau e abbiamo un obiettivo promettente per lo sviluppo di trattamenti per prevenire e rallentare la progressione del MA e dei disturbi correlati".

Yang e il suo team, che comprende il primo autore Zi-Yang Zhang PhD, avevano scoperto in precedenza che le proteine TRIM hanno un ruolo importante nel controllo della qualità delle proteine nelle cellule animali. Dopo aver esaminato oltre 70 TRIM umane, hanno scoperto che la TRIM11 ha un ruolo importante nel sopprimere l'aggregazione della tau.

La TRIM11 ha 3 funzioni principali relative al controllo di qualità delle proteine tau. Innanzitutto, si lega alle proteine tau, in particolare alle varianti mutanti che causano malattie e aiutano a eliminarle. Secondo, funge da 'chaperone' (cicerone, accompagnatore) per la tau, impedendo la piegatura errata delle proteine. Infine, la TRIM11 dissolve aggregati tau preesistenti.

Usando i tessuti cerebrali post mortem di 23 individui con MA e 14 controlli della banca dei tessuti del Center for Neurodegenerative Disease Research (creato e mantenuto da Lee e Trojanowski), i ricercatori hanno convalidato questi risultati e hanno scoperto che i livelli di proteina TRIM11 sono sostanzialmente ridotti nel cervello degli individui con MA, rispetto agli individui sani di controllo.

Per determinare la potenziale utilità di TRIM11 come agente terapeutico, i ricercatori hanno usato il 'vettore virale adeno-associato' (AAV), uno strumento generalmente usato nella terapia genica, per portare il gene TRIM11 nel cervello di diversi topi modello. I ricercatori hanno scoperto che i topi con patologie tau che ricevono il gene TRIM11 mostrano una marcata riduzione dello sviluppo e dell'accumulo di NFT e migliorano molte le capacità cognitive e motorie.

"Questi risultati non solo ci dicono che il TRIM11 potrebbe avere un ruolo importante nella protezione delle persone dal MA e dalle malattie simili, ma vediamo anche che in futuro potremmo sviluppare terapie che ripristinano il TRIM11 negli individui con livelli più bassi", ha affermato Yang. "Non vediamo l'ora di lavorare con i nostri colleghi per esplorare la possibilità di sviluppare terapie geniche che fermano la progressione della malattia neurodegenerativa".