Ricerche

Una terapia somministrata a neuroni derivati dal paziente in laboratorio può eliminare le cellule deteriorate, portando a conseguenze positive per le cellule sane residue.

I neuroni (verde) derivati da un paziente con Alzheimer, con il loro nucleo (blu). Fonte: Salk Institute

Nonostante decenni di ricerca, il morbo di Alzheimer (MA) rimane una demenza debilitante, e infine fatale, senza opzioni terapeutiche efficaci. Più del 95% dei casi di MA non ha origine nota.

Ora, scienziati del Salk Institute di La Jolla (California) hanno scoperto che i neuroni di persone con MA mostrano un deterioramento e subiscono un processo di stress in età avanzata chiamato senescenza, con conseguente perdita di attività funzionale, alterazione del metabolismo e aumento dell'infiammazione cerebrale.

Con lo studio pubblicato su Cell Stem Cell il 1° dicembre 2022, i ricercatori hanno anche scoperto che puntare con terapie i neuroni deteriorati potrebbe essere una strategia efficace per prevenire o curare il MA.

"Il nostro studio dimostra chiaramente che queste cellule non replicanti stanno attraversando il processo di deterioramento della senescenza e ciò è correlato direttamente alla neuroinfiammazione e al MA", afferma il coautore senior prof. Rusty Gage, presidente del Salk e docente di ricerca in MA e malattie neurodegenerative legate all'età.

Con l'invecchiamento, le cellule possono subire la senescenza cellulare, che contribuisce alla disfunzione tissutale e ai disturbi legati all'età. Si pensa anche che la senescenza svolga un ruolo nello stress cellulare, nel danno molecolare e nell'inizio del cancro. Tuttavia, gli scienziati finora credevano che la senescenza si verificasse principalmente nelle cellule che si dividono, non nei neuroni. Si sapeva poco sullo stato tipo-senescente dei neuroni umani che invecchiano.

In questo studio, Gage e il suo team hanno prelevato campioni di pelle da persone con MA e in laboratorio hanno convertito quelle cellule direttamente in neuroni. Hanno testato questi neuroni per vedere se subiscono senescenza ed hanno esaminato i meccanismi coinvolti nel processo. Hanno anche esplorato i marcatori di senescenza e l'espressione genica del cervello post mortem di 20 persone con MA e di altrettanti controlli sani abbinati. Ciò ha permesso alla squadra di confermare che i loro risultati dal laboratorio restavano validi nel tessuto cerebrale umano reale.

Il team di Gage ha scoperto che i neuroni senescenti sono una fonte di infiammazione cerebrale tardiva osservata nel MA. Man mano che i neuroni si deteriorano, rilasciano fattori infiammatori che innescano una cascata di infiammazione cerebrale e provocano il caos nelle altre cellule cerebrali. Inoltre, il gene KRAS, che è coinvolto in genere nel cancro, potrebbe attivare la risposta senescente.

“Gli scienziati in genere non convalidano i risultati di laboratorio sul tessuto cerebrale umano. Il fatto che i nostri risultati siano coerenti in entrambi i casi convalida i nostri risultati sul fatto che questi neuroni senescenti hanno davvero una solida risposta infiammatoria che sta danneggiando significativamente il cervello", afferma il primo autore Joseph Herdy, dottorando del laboratorio di Gage.

Gli autori notano che le conseguenze anche di un piccolo numero di neuroni senescenti nel cervello che invecchia potrebbero avere un impatto significativo sulla funzione cerebrale. Questo perché un singolo neurone può avere anche più di 1.000 connessioni con altri neuroni, influenzando il sistema di comunicazione del cervello.

Oltre a questi risultati, gli autori hanno anche somministrato una terapia (un cocktail di Dasatinib + Quercetina) ai neuroni umani in un piatto. Entrambi i farmaci sono usati per rimuovere le cellule senescenti nel corpo in condizioni come l'artrosi, quindi gli autori volevano vedere se erano efficaci anche nelle cellule senescenti del sistema nervoso centrale.

Hanno scoperto che il cocktail di farmaci ha ridotto a livelli normali il numero di neuroni senescenti. Puntare le cellule senescenti potrebbe quindi essere un approccio utile per rallentare la neuroinfiammazione e la neurodegenerazione nel MA.

I ricercatori affermano che è importante notare che il cocktail terapeutico che è stato testato in questo studio, di norma non può entrare nel cervello. Tuttavia, ci sono farmaci noti che possono attraversare la barriera emato-encefalica che probabilmente agiscono in modo simile, e che potrebbero essere usati come opzione di trattamento in futuro.

È necessario comunque più lavoro per capire come i neuroni senescenti portano al MA e le conseguenze della rimozione di questi neuroni dal cervello. In futuro, gli autori prevedono di testare alcuni dei farmaci che possono entrare nel cervello per vedere come influenzano i neuroni senescenti. Esploreranno anche i meccanismi che guidano la senescenza e vedranno se alcune regioni cerebrali sono più inclini di altre a questo deterioramento.