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Puntare la ATAD3A è nuova possibile strategia per prevenire o rallentare l'Alzheimer
Il 20% (o 25% secondo altri) del colesterolo del corpo è nel cervello. Il colesterolo non può attraversare la barriera emato-encefalica e quindi il cervello se lo produce per conto suo.
Circa l'11% della popolazione over-65 degli USA ha la diagnosi del morbo di Alzheimer (MA), la forma più comune di demenza che si traduce in perdita di memoria e danni cognitivi, e l'Organizzazione Mondiale della Sanità prevede che il numero di persone con MA crescerà di svariati milioni ogni anno nel mondo.
Nonostante decenni di ricerca, gli scienziati non hanno ancora capito in pieno la causa della condizione del cervello. E non c'è un trattamento terapeutico noto.
Ma un nuovo studio pubblicato di recente su Nature Communications da un team di ricercatori della Case Western Reserve University suggerisce che una molecola di proteina cruciale ha un ruolo importante nell'accumulo di colesterolo cerebrale, innescando lo sviluppo del MA.
Il laboratorio di Xin Qi, prof.ssa di fisiologia e biofisica della facoltà di medicina, ha sviluppato e brevettato un inibitore del peptide nella speranza di trattare il MA e l'Huntington. Lei ha detto che questo studio ha scoperto che i topi trattati con l'inibitore del peptide, hanno avuto il ripristino del 50% della memoria, in base ai test come la navigazione nel labirinto.
Il MA è un disturbo neurodegenerativo correlato all'età che provoca morte cellulare progressiva, portando alla perdita di memoria e alla disfunzione cognitiva. I numeri che girano nella malattia sono sconcertanti: più di 35 milioni di persone hanno il MA nel mondo, un numero che si prevede arriverà a 100 milioni entro il 2050.
Capire la patologia
I fattori di rischio che contribuiscono al MA includono le malattie vascolari che influiscono sul cuore e sui vasi sanguigni. Mentre alcuni fattori di rischio sono ben noti (l'invecchiamento, per esempio), altri, come il colesterolo cerebrale, hanno un ruolo chiave per capire come si sviluppa la malattia.
Le cellule cerebrali comunicano attraverso membrane cellulari ricche di colesterolo, un processo naturale essenziale per una funzione cerebrale sana. La ricerca mostra che il cervello contiene il 23-25% del colesterolo del corpo.
"Il colesterolo si accumula nel cervello e provoca danni ai neuroni, e da tempo si ritiene che abbia un ruolo nella patologia del MA", ha detto la Qi. "Tuttavia, non sappiamo ancora la causa dell'accumulo di colesterolo nel cervello, e questo potrebbe detenere delle risposte".
Lo studio
Lo studio è il risultato di oltre 5 anni di ricerca sul ruolo del colesterolo cerebrale e sul suo rapporto con il MA. I ricercatori si erano proposti di affrontare due domande principali:
- che ruolo ha il colesterolo del cervello nella malattia?
- come possiamo usare questo nuovo percorso per le opzioni di trattamento future?
La Qi, l'autrice senior della ricerca, ha detto che lo studio è centrato sul gene di codifica proteica ATAD3A, delle cui funzioni all'interno delle malattie neurodegenerative sappiamo molto poco:
"Nella malattia di Huntington, la molecola ATAD3A diventa iperattiva ed è oligomerizzata (ripetuta), che è una causa della malattia. Abbiamo lavorato con scienziati dei dati per vedere se l'ATAD3A ha anche un collegamento con il MA e, con nostra sorpresa, abbiamo scoperto che la molecola è in cima alla lista dei candidati nel collegamento al MA".
Da lì, analizzando i modelli, i ricercatori hanno raccolto dati e hanno scoperto un percorso che collega ATAD3A e colesterolo cerebrale. I ricercatori hanno scoperto che una volta che l'ATAD3A forma parti ripetute simili o identiche, con un processo chiamato oligomerizzazione, essa sopprime un'altra proteina chiamata CYP46A1.
La nuova proteina impedisce quindi al cervello di metabolizzare il colesterolo, con la conseguenza che quest'ultimo si accumula. I ricercatori hanno collegato l'accumulo di colesterolo cerebrale alla progressione della malattia nelle neurodegenerazioni.
Le scoperte
I dati mostrano che l'ATAD3A, specialmente durante l'oligomerizzazione, potrebbe essere la causa dello sviluppo del MA.
Avendo così identificato un possibile bersaglio, la QI ritiene che il passo successivo verso un trattamento si trovi negli inibitori del peptide, che si legano all'ATAD3A e ne bloccano l'azione:
"I modelli trattati con il peptide hanno mostrato prestazioni migliori sui test di memoria. Hanno mostrato maggiore conservazione della memoria, attività cognitiva più forte e il ripristino fino al 50% del danno alla memoria".
Ciò significa che puntare l'oligomerizzazione dell'ATAD3A può probabilmente rallentare la progressione del MA, ha detto la Qi. Ulteriori test sono in corso.
Fonte: Case Western Reserve University (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Yuanyuan Zhao, D Hu, R Wang, X Sun, P Ropelewski, Z Hubler, K Lundberg, Q Wang, DJ Adams, R Xu, Xin Qi. ATAD3A oligomerization promotes neuropathology and cognitive deficits in Alzheimer’s disease models. Nature Communications, 2022, DOI
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