Cellule immunitarie (nero) attorno a placche di amiloide-beta (rosso).

Scoperte di ricercatori dalla Germania appoggiano la visione che le cellule immunitarie iperattive nel cervello possono avere un effetto protettivo nel corso delle malattie neurodegenerative. Esperti del Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), della Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) e della LMU Klinikum München informano su questo argomento nella rivista scientifica The Embo Journal.

Gli scienziati stanno attualmente considerando la modulazione dell'attività delle cellule immunitarie nel cervello, tramite un recettore chiamato TREM2, per influenzare significativamente i processi delle malattie neurodegenerative. Pertanto, vedono l'attivazione di TREM2 come approccio promettente per la ricerca sui farmaci.

Le cellule immunitarie del cervello - chiamate microglia - sono attive contro i patogeni, aiutano a eliminare i detriti cellulari e mantengono anche la salute dei neuroni. Tuttavia, nel morbo di Alzheimer (MA) e in altre malattie neurodegenerative, queste cellule entrano in uno stato di iperattività, considerato finora una risposta immunitaria eccessiva, perché è associata a processi infiammatori cronici e perciò dannosi.

Tuttavia, i risultati attuali mettono questa visione parzialmente in una nuova prospettiva, come afferma Christian Haass, responsabile di un gruppo di ricerca al DZNE e professore di biochimica alla LMU München:

"Contrariamente alla convinzione comune, i nostri risultati supportano l'ipotesi che le microglia iperattive hanno il loro lato buono. Ci sono già alcune evidenze recenti di questo. Il nostro studio offre ora ulteriori indicazioni".

Anticorpi in azione

Negli studi precedenti, Haass e colleghi avevano identificato una proteina chiamata TREM2, che è ancorata nella membrana cellulare delle microglia, come 'interruttore di attività'. Usando anticorpi che legano e attivano la TREM2, sviluppati insieme alla società statunitense Denali Therapeutics, i ricercatori sono riusciti ad attivare questo interruttore molecolare, aumentando così l'attività delle microglia.

"All'epoca, abbiamo visto in esperimenti di laboratorio che le microglia attivate in questo modo eliminavano in modo più efficace i depositi proteici tipici del MA, le note placche amiloidi", spiega Haass. "Tuttavia, eravamo preoccupati che troppa attivazione di microglia potesse causare danni, come si credeva in genere".

Gli attuali studi espandono quindi le indagini eseguite in precedenza, ma, invece di aumentare l'attività delle microglia, i ricercatori ora hanno perseguito il contrario.

"Volevamo conoscere l'impatto sulla patologia della malattia quando si abbatte l'attività delle microglia iperattive", afferma Haass.

Questa volta, hanno usato un anticorpo che ha disabilitato il recettore TREM2 e quindi ha ridotto l'attività delle cellule immunitarie nel cervello.

Studi di laboratorio

Come esempio di malattia neurodegenerativa, i ricercatori si sono concentrati sulla 'degenerazione lobare frontotemporale associata a GRN' (GRN-FTLD).

"Questa è una forma genetica e rara di demenza che presenta una vasta gamma di comportamenti anormali. Alcuni degli individui interessati sono impulsivi e aggressivi, mentre altri sono apatici", spiega il prof. Dominik Paquet, neurobiologo dell'Istituto di Ricerca su Ictus e Demenza alla LMU Klinikum München, il cui gruppo di ricerca era coinvolto nell'attuale studio.

"La GRN-FTLD è ben descritta e ci sono buone opzioni per gli studi di laboratorio. Pertanto, abbiamo usato questa malattia come esempio per indagare come le microglia iperattive contribuiscono alla patologia della neurodegenerazione", afferma la dott.ssa Anja Capell, biochimica della LMU München, che ha progettato lo studio attuale.

Il team di ricerca ha usato diverse culture cellulari per gli esperimenti, includendo microglia derivate dalle cellule staminali umane o dalle cellule ottenute direttamente da pazienti con GRN-FTLD. Sono stati studiati anche topi con tratti genetici caratteristici di GRN-FTLD.

Meno attività microgliale non migliora la situazione

"I nostri dati suggeriscono che è effettivamente possibile diminuire lo stato di attivazione della microglia, inibendo la segnalazione TREM2. L'iperattività è quindi reversibile e non una strada a senso unico, che non è scontato", afferma Anja Capell. "Tuttavia, la patologia non è stata migliorata ma è peggiorata come conseguenza; è aumentata la perdita di contatti tra neuroni, le sinapsi. Abbiamo anche scoperto che il livello di un biomarcatore di danno neuronale è aumentato".

Questi risultati sono inaspettati.

"Siamo rimasti sorpresi noi stessi. Ma contrariamente alla convinzione comune, le microglia iperattive sembrano mantenere alcune funzioni neuroprotettive. Almeno questo vale per il sistema del modello che abbiamo studiato", afferma Christian Haass. "Per contro, ciò significa che un aumento controllato dell'attività della microglia potrebbe aiutare a contenere il processo della malattia in una certa misura. Per questo, considero promettente puntare il recettore TREM2 con un anticorpo agonista, che è un anticorpo attivante. Intendiamo proseguire su questa strada".