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Ricerche

Chiarita la struttura del commutatore centrale dell'infiammazione

Ricercatori delle università di Bonn e Regensburg hanno chiarito, con uno studio pubblicato su Nature, la struttura di un interruttore infiammatorio cellulare centrale. Il loro lavoro mostra a quale sito può legarsi della proteina gigante chiamata Inibitore NLRP3. Ciò apre la strada allo sviluppo di nuovi prodotti farmaceutici che potrebbero puntare malattie infiammatorie come la gotta, il diabete di tipo 2 o anche l'Alzheimer.

looking at CRID3 binding site by johann f sabaLa dottoranda Inga Hochheiser e il prof. Matthias Geyer osservano il sito di legatura CRID3 nella proteina NLRP3. (Foto: ©Johann F. Saba/UKB)

Nel loro studio, i ricercatori hanno esaminato una molecola proteica con l'abbreviazione criptica NLRP3. Questo è un tipo di sensore di pericolo nella cellula: suona l'allarme quando la cellula è sotto stress, ad esempio da infezione batterica o tossine.


La NLRP3 induce quindi la formazione di pori all'interno della membrana cellulare, che alla fine portano alla morte della cellula. Prima, tuttavia, la molecola sensore stimola la formazione di sostanze infiammatorie messaggere che vengono rilasciate attraverso la membrana perforata. Queste cosiddette citochine reclutano al sito le cellule immunitarie e assicurano che le cellule nell'area circostante si suicidino, impedendo così a un batterio o a un virus di diffondersi ulteriormente.


"Il risultato è una massiccia risposta infiammatoria", spiega l'autore senior dello studio prof. dott. Matthias Geyer dell'Istituto di Biologia Strutturale dell'Università di Bonn. "Questo è certamente molto utile per la difesa contro i patogeni. Ma se questa risposta è sovra-dosata o innescata da segnali innocui, può portare a malattie infiammatorie croniche, come il diabete di tipo II, la gotta, la malattia di Crohn, o anche le demenza come l'Alzheimer".

 

Contenimento mirato dell'infiammazione

I ricercatori di tutto il mondo stanno quindi cercando dei modi per puntare i processi infiammatori senza interrompere l'intero meccanismo della risposta immunitaria.


Già 20 anni fa, la società farmaceutica statunitense Pfizer aveva pubblicato una scoperta interessante a questo proposito: alcune sostanze attive impediscono il rilascio di citochine, i più importanti messaggeri infiammatori. Il modo in cui questi CRID (Cytokine Release Inhibitory Drugs, farmaci inibitori del rilascio di citochine) lo fanno, tuttavia, finora era sconosciuto.


Sappiamo da diversi anni che i CRID in qualche modo impediscono a sensori cellulari pericolosi di suonare l'allarme. "Ora abbiamo scoperto il modo in cui ottengono questo effetto", spiega Inga Hochheiser, collega di Geyer. Per farlo hanno isolato grandi quantità di NLRP3 dalle cellule, le hanno purificate e hanno aggiunto l'inibitore CRID3. La Hochheiser ha rilasciato porzioni minute di questa miscela su un trasportatore e poi le ha congelate rapidamente.


Questo metodo crea un sottile film di ghiaccio contenente milioni di molecole NLRP3, osservabili con un microscopio elettronico, alle quali si lega il CRID3. Poiché le molecole cadono in modo diverso mentre vengono rilasciate, al microscopio si possono vedere lati diversi di esse. "Queste viste possono essere combinate per creare un'immagine tridimensionale", spiega la Hocheiser.


Le immagini Cryo-EM consentono di vedere in dettaglio la struttura del sensore di pericolo disattivato dal CRID3. Esse  rivelano che le NLRP3 nella loro forma inattiva si assemblano in una mega-molecola, che consiste di dieci unità NLRP3 che insieme formano una specie di gabbia.


"Il risultato più eccitante del nostro lavoro, tuttavia, è che siamo stati in grado di identificare la molecola CRID3 ancorata al suo sito vincolante", rivela soddisfatto Geyer. "Questo era un osso duro che molti gruppi in tutto il mondo hanno cercato di rompere".

 

L'inibitore impedisce l'attivazione della molecola gigante

I siti di legatura (i biologi strutturali parlano anche di 'tasche') si trovano all'interno della gabbia. Ciascuna delle dieci unità NLRP3 ha una di queste tasche. Quando è occupato dal CRID3, l'inibitore blocca un meccanismo a patta richiesto per attivare la NLRP3. Come una rosa in fioritura, che può essere visitata solo da un'ape in questo stato, alcune parti della proteina NLRP3 raggiungono la superficie della gabbia quando la patta è capovolta, diventando quindi accessibili.


La NLRP3 fa parte di una famiglia di proteine ​​simili. Ognuna di loro ha presumibilmente il suo compito specifico in diversi processi infiammatori.


"Sulla base della nostra ricerca, riteniamo che le tasche di tutte queste NLRP siano diverse"
, dice Geyer. "Probabilmente si può quindi trovare un inibitore specifico per ognuna di loro".


Ciò offre ai ricercatori un intero arsenale di potenziali nuove armi contro diverse malattie infiammatorie. Ad esempio, il lavoro corrente consente la ricerca mirata di alternative più efficaci a CRID3 che hanno anche meno effetti collaterali.


"Ma questo è solo l'inizio", dice Geyer, che è anche membro dell'ImmunoSensation2 Cluster of Excellence dell'Università di Bonn. "Sono convinto che il nostro studio apra un nuovo  campo fertile di ricerca che manterrà i ricercatori occupati per i prossimi decenni".

 

 

 


Fonte: University of Bonn (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Inga Hochheiser, Michael Pilsl, Gregor Hagelueken, Jonas Moecking, Michael Marleaux, Rebecca Brinkschulte, Eicke Latz, Christoph Engel, Matthias Geyer. Structure of the NLRP3 decamer bound to the cytokine release inhibitor CRID3. Nature, 2022, DOI

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