Ricerche

Una mutazione genetica legata al morbo di Alzheimer (MA) altera un percorso di segnalazione in alcune cellule immunitarie di individui con la malattia, secondo un nuovo studio eseguito da scienziati della Weill Cornell. Il team ha anche scoperto che bloccare il percorso in un modello animale, con un farmaco che è attualmente in fase di test in esperimenti clinici del cancro, protegge da molte caratteristiche della condizione. I risultati potrebbero portare a nuove strategie per bloccare lo sviluppo della malattia o rallentarne la progressione.

Analisi RNA-Seq a singola cellula della risposta microgliale in un topo modello di Alzheimer. Il trattamento con il farmaco sperimentale MK2206 ha impoverito una sottostruttura delle microglia associata alla malattia (rosa) e protetto dalla perdita sinaptica (non nella foto). Ogni punto raffigura una cellula microgliale e diversi colori raffigurano stati microgliali diversi. (Foto: Li Gan)

Lo studio, pubblicato il 1 dicembre su Science Translational Medicine, si è focalizzato sulle microglia, le cellule immunitarie del sistema nervoso centrale che sono le prime a rispondere quando qualcosa va storto nel cervello. Gli studi hanno identificato molte varianti genetiche legate al MA che sono espresse altamente nelle microglia, fornendo prove convincenti che i cambiamenti all'interno di queste cellule possono avere un ruolo nell'insorgenza e nella progressione della malattia.

"Le microglia sono i guardiani del cervello nelle condizioni sane, ma possono diventare nocive in condizioni di malattia. Il nostro obiettivo è identificare il modo in cui diventano tossiche e come contribuiscono alla patogenesi del MA, e se possiamo identificare i modulatori immunitari per invertire la tossicità, senza diminuire la loro funzione protettiva normale", ha detto l'autrice senior dott.ssa Li Gan, direttrice dell'istituto di ricerca sul MA dell'università e prof.ssa di malattie neurodegenerative alla Weill Cornell.

Il MA è la malattia neurodegenerativa più diffusa nell'invecchiamento, visto che colpisce circa 46 milioni di persone nel mondo. Le teorie indicano una serie di potenziali cause, compresi i cambiamenti legati all'età nel cervello, insieme a fattori genetici, ambientali e stili di vita. Questi portano all'accumulo di proteine ​​tossiche nel cervello e, secondo evidenze recenti, a cambiamenti del sistema immunitario, che si traducono in perdita di neuroni e dei loro collegamenti.

Per esaminare come le cellule immunitarie del cervello possono contribuire al MA, la dott.ssa Gan e i suoi colleghi hanno inizialmente stabilito l'impronta digitale molecolare di singole microglia nel cervello dei pazienti con MA portatori di una mutazione nel gene TREM2 che eleva notevolmente il rischio dell'individuo di sviluppare il MA. Il TREM2 è un recettore espresso principalmente dalle microglia nel cervello, e tra le altre funzioni, segnala attraverso un enzima denominato AKT per modulare l'infiammazione e il metabolismo.

La squadra ha quindi creato un topo modello combinando due ceppi: uno che porta la mutazione nel gene TREM2 legata al MA e un altro che mostra aggregati tau, una delle principali caratteristiche patologiche del cervello di MA. Sia i pazienti che i topi con la mutazione hanno dimostrato deficit relativi alla memoria e le loro microglia esprimevano livelli elevati di molecole infiammatorie ed esibivano un percorso sovra-attivo di segnalazione AKT.

Nei topi, l'inibizione dell'AKT con un farmaco chiamato MK-2206 ha invertito le proprietà infiammatorie delle microglia e li ha protetti dalla tossicità sinaptica, un tipo di danno ai neuroni del cervello che è un segno distintivo del MA.

È importante sottolineare che, poiché la segnalazione AKT contribuisce anche alla patogenesi di molti tipi di cancro, il MK-2206 è attualmente in fase di valutazione in più sperimentazioni cliniche del cancro. Pertanto, si sta già indagando sulla sua sicurezza.

"Abbiamo chiarito che un composto a piccola molecola, che è stato testato in pazienti con cancro, entra prontamente nel cervello, modula il potenza delle risposte immunitarie del cervello e protegge dalla perdita sinaptica nei modelli animali del MA", ha detto la dott.ssa Gan. "Le nostre scoperte giustificano ulteriori studi di questo composto come potenziale terapia per il MA".

Avvertenza: la dott.ssa Li Gan è cofondatrice, azionista e consulente di Aton Terapeutics, Inc.